【www.zhangdahai.com--个人工作计划】
【摘要】 阿尔茨海默病(Alzheimer�s Disease, AD)是一种病因不明的脑部退行性疾病。理想的AD动物模型，对研究该病的发病机制及治疗具有重要意义。近年来对于AD动物模型的研究取得了很大进展，本文就目前AD动物模型的研究现状做一综述。�
【关键词】 AD；行为学特征；病理学特征；动物模型
�
作者单位：110001沈阳,中国医科大学临床五年制(朱华倩),七年制(刘航),预防五年制(顾骏)；中国医科大学附属一院骨科(陶琳)�
通讯作者：陶琳 E�mail：hkcmu@sina.com
老年性痴呆(Senile dementia)，是老年痴呆的常见类型，亦称阿尔茨海默病(Alzheimer�s disease, AD)，是一种发生于中老年的以进行性认知障碍和记忆能力下降为主的退行性神经病变。AD动物模型的建立则是深入研究AD的基础,目前实验中常用的AD动物模型的建立途径有很多，但主要可归为以下三类：即以模拟AD症状学特征为主的动物模型,模拟AD组织病理特征为主的动物模型和多因素复合动物模型。�
1 以模拟AD症状学特征为主的动物模型�
1.1 以基底前脑系统损害为基础建立的前脑胆碱能系统损害模型
依据胆碱能理论，AD的发生是由于来自基底核的胆碱能神经支配丧失，所以该类模型主要集中损毁在此区域，从而破坏中枢胆碱能神经系统。�
物理损毁模型为例�
这种模型是20世纪70~80年代采用的，如用电、热等手段损毁NBM，或是手术切断海马通路(如扣带束，背穹窿，海马伞)，破坏胆碱能纤维传入，造成动物定向和记忆障碍［1］。�
缺点：此种模型中单胺氧化酶B活性并没有显著升高，而单胺氧化酶作为脑组织老化相关酶已被国内外学者证实，因此缺少说服力。�
1.2 微量元素学说建立的AD动物模型
金属因素也与AD的发病有关，其中研究最多且与AD关系最密切的是金属铝。铝是一种神经毒性元素，给猫、兔及鼠注射或服用铝盐后，可致显著的学习记忆障碍，并出现神经元纤维变性及NFTs等AD特征性病理变化。�
该模型模拟了AD胆碱能神经系统功能下降及记忆力减退的特征，但此模型亦有缺点：首先是造模时间长，其次形成的NTF中Tau蛋白没有磷酸化成PHF，且中枢胆碱能活性正常。�
1.3 慢性缺氧和缺血动物模型
加拿大学者Torre报告，用老年动物制作慢性脑缺血模型引起的行为缺失和脑组织病理生理改变在许多方面与人类的老年性痴呆相类似［2］。�
该模型不能表现出AD的脑区特异性胆碱神经损伤，也缺乏AD脑内相似的组织病理学特征。�
2 模拟AD组织病理特征为主的动物模型�
2.1 以自然衰老为基础的动物模型
形态学观察可见，老年大鼠的隔区与斜角带核、基底核中胆碱乙酰化酶(ChAT)阳性神经元萎缩、缺失。同时赵彩红等［3］在对老龄大鼠学习记忆能力的研究中发现，老龄大鼠注意力和复杂的空间辨别能力出现障碍，并且错误反应率显著高于青年对照组，提示前者学习记忆衰退。�
正常衰老动物只是部分模拟了AD病理改变，极少形成NFT及SP，而AD是一种不同于正常衰老过程的进行性神经功能衰退性疾病。�
2.2 脑内注射Aβ模型
体外实验证明，Aβ在1 mol浓度时即对神经元产生毒性作用。用微型渗透压泵给大鼠脑室内灌注Aβ或给单侧(或双侧)海马注射Aβ(1�28)片段后，大鼠产生认知功能损害，且脑内ChAT活性显著下降，出现Aβ沉积及近似AD中NP的形成，沉积斑周围有大量活化的胶质细胞聚集包绕，出现免疫炎症反应［4］。�
该模型的不足之处是对动物导入Aβ的同时，注射本身对脑组织形成局造性穿透性损伤，同时大量的Aβ聚集在注射位点局部而不是弥散的分部到脑内。�
2.3 转基因动物模型�
2.3.1 单基因模型
常用的转基因动物模型是用实验的方法将外源性基因，如APP基因(野生型或突变型)导入［5］，使其在染色体基因组中稳定整合、表达，并遗传给后代。已筛选出的AD相关基因包括APP 基因、APP的C末端片段、早老素�1基因(PS�1)、早老素�2基因(PS�2)、载脂蛋白E基因(ApoE)、Tau蛋白基因，但这些基因突变导致的病例数仅占AD总病例数1%左右。�
研究发现单突变转基因鼠病理改变及行为异常出现的较晚。例如仅表达APP瑞典突变的小鼠在24月龄时才发展成可见的Aβ沉积，而仅早老素突变的转基因鼠甚至在老龄动物阶段才表达非常有限的Aβ病理或出现认知障碍。�
2.3.2 多基因突变转基因动物模型
鉴于AD发病是一个渐进性的多基因病，单转基因小鼠模型具有一定的局限性，近年来研究了不少多基因模型，包括 APP/PS1双转基因小鼠、APP/Tau双转基因小鼠、TAPP小鼠和APP/PS/Tau三转基因小鼠［6］。�
虽然转基因动物存在难以重复、外源性基因表达不稳定、繁殖能力低、抗病能力差、成本昂贵等问题，但不可否认，转基因动物模型具有广阔的应用前景，值得深入研究。�
3 多因素复合动物模型�
复合型动物模型是AD模型的有益补充，较单因素更体现疾病的复杂性和病变的广泛性，故而更接近AD的症状学改变和病理改变。�
常见的有D�gal与Aβ诱导的AD模型和D�gal与IBO诱导的AD模型。有研究发现，D�gal与IBO诱导的AD模型大鼠学习记忆能力显著下降，DA、NE和5�HT活性降低［7］；脑内过氧化氢酶(CAT)含量降低，MAO含量升高，磷酸化Tau蛋白水平明显增高。�
文献检索未发现有关多因素复合型模型动物自愈倾向和自愈时限的研究报道，尚需开展大样本的模型验证研究，以建立稳定性、重复性更好的模型。很多复合模型尚处于探索阶段，孰优孰劣难以判断。�
AD动物模型的研究经过几十年的努力取得了很大的进展，每一种模型都在一定的程度或某些方面模拟了AD的症状和病理改变；但是至今尚无一种能够真实反映各个病例发展阶段特征并且广泛普及的动物模型。相信不久将来理想的AD动物模型就会出现，这将进一步推动AD的研究。�
参 考 文 献�
［1］ 张世仪，何利明，张敏磊，等.一种脑损伤所致认知障碍的动物模型.中国康复医学杂志，1993，8(5)：196�198.�
［2］ De La Torry JC. Critically attained threshold of cerebral hypoperfusion: Can it cause Alzheimer�s disease.Neurobiology of Aging, 2000,21(2):321�342.�
［3］ 赵彩红，王钦富.小鼠自然衰老模型的评价.中国行为医学科学，2003，12(5)：588�589.�
［4］ Sureda FX， Gutierrez�CuestaJ, Romeu M， et al. Changes in oxidative stress parameters and neurodegeneration markers in the brain of the senescence accelerated mice SAMP�8，EXP Gerontol，2006，41(4)：360�367.�
［5］ Lewia J. Nurfibrillary tangle, amyotrophy and progressive motor disturbance mice expressing mutant(P301L)tau protein. Nature Genet,2000,25(4):402�405.�
［6］ Takata K, Kitamura Y, Tsuchiya D, et al. Heat shock protein�90�induced microglial clearance of exogenous amyloid β in rat hippocampus in vivo. Neuroscience Letters, 2003, 344(2):87�90.�
［7］ 穆俊霞，李新毅.聪脑汤对AD大鼠学习记忆和胆碱酯酶活性的影响.山西中医学院学报，2006，7(1)：21�22.
