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（湖北中医学院 药学院，湖北 武汉 430065）�� 摘 要：目的：介绍原位成型凝胶（即型凝胶）的概念、特点、研究现状及质量控制要点。方法：对近年来国内外相关文献资料，以及实验研究遇到的问题进行归纳总结。结果：结合眼用原位成型凝胶具有独特的作用特点及优势，目前已建立了有效的质量控制方法。结论：原位成型凝胶具有良好的眼部应用前景，但这种新的给药系统的研究方法与传统眼用制剂有所不同。为了考察这种新剂型的安全性和有效性，建立有效的质量控制方法是很有必要的。关键词：眼用原位成型凝胶；温度敏感；pH敏感；体外释放；体内滞留�
中图分类号：R943文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0141-02��
眼部给药系统对于制药科学家来说是最有新意也是最有挑战性的给药系统之一[1]，传统的眼用制剂（溶液、混悬液、凝胶）有很多局限性，如眨眼造成眼角膜的主动消除，治病效率不确定，视力模糊等。但是原位成型凝胶（in Situ Forming Eye Ge1）在滴入眼中后因周围环境的改变而从原本的液体状态转变成具有粘-弹性的凝胶。过去的几年中，关于这种给药系统曾有温度敏感型、pH敏感型、离子诱导型等文献报道。各种类型的原位凝胶都有优点和缺点，所以在选择这种特殊的水凝胶的时候主要取决于主药本身的性质和临床使用的要求。这几种特殊的水凝胶都是通过提高药物和眼角膜的接触时间来达到提高生物利用度的。�
1 国内外研究现状�
国外在20世纪80年代就开始了眼用原位凝胶的研究[2]，目前FDA已批准的一个产品――阿奇霉素眼用原位凝胶，属于温度敏感型眼用原位凝胶。由INSITEVISION公司研制，使用了该公司的专利技术DURASITE。�
国内眼用凝胶的研究一直是制剂领域的热点[3]，目前已有多家研制单位开展眼用原位凝胶剂的临床研究，主要研究温度、pH敏感型眼用原位凝胶（in situ forming eye ge1），主要药物为抗生素和激素类，如妥布霉素原位（即型）眼用凝胶，用于眼睛的抗感染。�
2 基质的选择�
由于主药的性质不同，我们需要选择合适的高分子材料作为基质，才能完成不同作用机理的原位凝胶的制备。�
2.1 温度敏感型眼用原位凝胶�
温度敏感型眼用原位凝胶在贮存过程中是溶液状态，滴入眼中后由于周围环境温度的改变致使高分子溶液发生相的转变，形成凝胶。其中常见的温度敏感型眼用原位凝胶最常用的基质是泊洛沙姆（聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物），常见型号有泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。除此之外能作为温度敏感型眼用原位凝胶基质的还有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）、聚乙二醇聚ε-己内酯多嵌段共聚物、纤维素类衍生物、多糖类衍生物等。Ma WD[4]等人使用了丙烯-聚丙烯酸的共聚物作为基质制作了温度敏感型原位凝胶，并对其流变学、体外释放试验和体内滞留时间试验进行了研究，其流变学和体外释放研究表明其药物释放速率随聚丙烯酸/丙烯的共聚物中分子量比例的减少而减少，但溶液的浓度会因此而增加，该试验也发现药物浓度对药物在该体系中的释放速度没有影响。�
2.2 pH敏感型眼用原位凝胶�
pH敏感型眼用原位凝胶是由于高分子骨架中存在酸性或者碱性的官能团，当环境pH值发生变化时，这些官能团能从周围环境接收或者释放质子，发生电离作用，我们把含有大量这种电离官能团的高分子材料称作高分子电解质。阴离子高分子电解质聚丙烯酸（PAA）在pH值较高时离子化，溶胀率增大；而阳离子高分子电解质（聚甲基丙烯酸-N，N’-二乙胺基乙酯）（PDEAEM）在低pH值环境下电离，溶解度增大[5]。亦即体内外pH值的不同使高分子溶液的pH值改变而诱发胶凝。常用的pH敏感型眼用原位凝胶所使用的基质有：卡波姆（聚丙烯酸）、聚卡波菲等。Jain SP[6]等使用多聚物卡波姆980NF为相转变基质，羧甲基纤维素（Methocel K100LV）使其延缓释放，用这两种辅料通过离子交换形成络合体系，制成的盐酸环丙沙星pH敏感型眼用原位凝胶，其对家兔眼部的刺激性实验显示无刺激性，且体外释放试验显示24h释放了主药的98%。�
2.3 离子型眼用原位凝胶�
多糖类的衍生物与眼泪液中大量的K+、Na+、Ca2+等阳离子络合后发生构象改变，在眼部形成凝胶。目前研究最多的辅料有：海藻酸钠、去乙酰结冷胶。Merck公司推出的马来酸噻吗洛尔眼用原位凝胶就是离子型眼用原位凝胶，已获得FDA的批准。�
3 研究方法�
新的给药系统的优势是显而易见的，但其实验方法和质量控制方法都需要进一步的研究，我们才能够保证药品的安全性和有效性。同传统制剂一样，原位凝胶也需要研究处方工艺、含量测定、影响因素、主药的有关物质等相关考察方法，但我们使用了新的高分子材料，给药过程中需要（溶液-凝胶）的相的转变，延长了眼部接触时间等，所以我们也需要对这一新的给药系统建立新的质量控制标准。�
3.1 凝胶温度�
取供试品溶液20mL置于30mL的试管中，试管置于以1℃•min-1速度升温的水浴锅中加热，使用旋转黏度计来测定不同温度下原位凝胶的黏度，黏度变化产生突跃时的温度就是我们所需要测定的凝胶温度[7]，反复测定3次取其平均值。�
3.2 基质配比的优化�
3.2.1 均匀设计基质配比处方�
将所选用的不同用量的该基质用适量的水充分溶胀，搅拌混合均匀，并根据处方量要求加入主药和其他辅料，搅拌均匀制备得到试验制剂，用于均匀设计试验[8]。�
3.2.2 方法�
对均匀设计试验的样品测定其凝胶温度、黏度。建立温度-黏度曲线，并绘制图表，选择具有明显相转变（黏度变化会产生突跃）且成凝胶温度与生理温度最为接近的处方。�
3.3 流变学评价�
取原位凝胶样品40mL于50mL小烧杯中，烧杯置于水浴锅中以1℃•min-1的速度升温，用旋转粘度计测定不同温度下原位凝胶的黏度值[9]。�
3.4 眼部滞留时间�
SONG CHENGJUN等[10]使用家兔做了眼部滞留时间试验：选用6只家兔，分别在家兔的左眼滴入含荧光素的黄芩温度敏感型眼用原位凝胶25μL，右眼滴入25μL含有荧光素的黄芩滴眼液作对照，给药后让家兔眼睛被动闭合10S，然后放在兔夹中用裂痕灯观察兔子的双眼，记录给药后角膜和结膜荧光素的荧光消褪时间，以2个部位最长消褪时间为标准。�
4 结语�
原位成型凝胶是一种新的给药系统，不仅可以用于眼用给药，也可以用作其它给药途径（鼻腔粘膜、口腔粘膜、口服、阴道用药等）具有很多传统制剂不具备的优势，它具有良好的顺应性和缓控释能力，但也存在一些问题，例如高分子材料对角膜的安全性问题、高分子材料的刺激性问题等，而且其作用机理和体外释放、体内滞留都有待进一步的研究，只有在已有的质量控制的标准上考虑更多原位凝胶独有的特点，建立更加科学的质量标准，我们才能更好地开发和利用这一新的给药系统。�
参考文献：�
［1］ NANJAWADE BK， MANVI FV， MANJAPPA AS.J In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery［J］. Control Release，2007.�
［2］ LINDELL K，ENGSTROM S．In vitro release of timolol maleate from all in situ gelling polymer system［J］.Int J Pharm，1993，95：219.�
［3］ 魏刚，陆伟跃，郑俊民．温度敏感原位凝胶中药物的扩散行为［J］．药学学报，2004，39（3）：232．�
［4］ MA WD， XU H， NIE SF， et al. Temperature-responsive， Pluronic-g-poly（acrylic acid） copolymers in situ gels for ophthalmic drug delivery： rheology， in vitro drug release， and in vivo resident property［J］.Drug Dev Ind Pharm，2008，34（3）：258-66.�
［5］ 沈承武，房广星，张桂芳，等．环境敏感性水凝胶的研究进展及其在给药系统中的应用［J］.齐鲁药事，2004，23（5）：411-44．�
［6］ JAIN SP， SHAH SP， RAJADHYAKSHA NS， et al. In situ ophthalmic gel of ciprofloxacin hydrochloride for once a day sustained delivery［J］.Drug Dev Ind Pharm，2008，34（4）：445-52.�
［7］ 徐玉红，李东，王蔓琳，等.聚糖对温敏性原位凝胶基质体外流变学特性的影响［J］.药物研究，2007，16（13）.�
［8］ 徐玉红，曾繁涛，王蔓琳，等.硝唑阴道用原位凝胶的处方设计及体外质量评价［J］.中国药师，2008，11（9）.�
［9］ 刘刚，汤晴，张捷，等．氯霉素甲硝唑洗鼻剂的含量测定及其有关物质检查方法［J］.解放军药学学报，2005，21（5）：383-386.�
［10］ SONG CJ， WANG Y， WANG CY， et al. Preparation and evaluation in vivo of scutellaria thermosensitive gel［J］. China Journal of Chinese Materia Medica，2008，33（6）：628-31.�
（责任编辑：陈涌涛）
