【www.zhangdahai.com--征文稿】
文章编号：1009-5519(2008)08-1192-02 中图分类号：R9 文献标识码：A 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和临床应用的热点药品。加替沙星(gati-floxacin)属新一代氟喹诺酮类，它抗菌谱广，抗菌活性强，不但对G-菌具有较好的抗菌活性，而且对G+球菌、非典型致病原如支原体、衣原体、军团菌作用明显增强。体内外药效学研究结果显示其对需氧G+球菌、厌氧菌及肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原的作用较沿用氟喹诺酮类增强。该产品的药动学特性优越，吸收迅速，绝对生物利用度高(约为96％)，并且具备口服给药与静脉滴注生物等效性，适用于序贯疗法。加替沙星可用于由敏感病原体所致的多种呼吸道、生殖泌尿系感染性疾病及软组织感染，特别是对其他抗生素耐药的慢性支气管炎急性发作(AECB)、社区获得性肺炎(CAP)等均有良好疗效。因此在临床上加替沙星应用日趋广泛,同时与其同时使用的药物种类也越来越多，如地高辛等药物，潜在的药物相互作用必然成为影响加替沙星和其它药物疗效、不良反应等重要因素。
地高辛(digoxin)是由毛花洋地黄提纯制得的中效强心苷类药物，其口服吸收不完全，也不规则，生物利用度60％～80％，血浆蛋白结合率25％，半衰期30～36h，原形主要经肾脏排泄，少部分在肝脏代谢，肝肠循环7％。适用于急性和慢性心功能不全及室上性心动过速、心房颤动和扑动等，而在慢性心功能不全的治疗中，具有不可替代的作用。地高辛是临床上广泛适用于各种急性和慢性心功能不全以及室上性心动过速、心房颤动和扑动等的治疗药物。但是地高辛治疗易发生中毒，并且它的一些中毒症状与本身疾病症状难以区分，所以给予合适的剂量，是减少地高辛中毒，提高疗效的重要因素。临床应用地高辛治疗心力袁竭(心衰)及控制快速心室率已有200多年的历史，并成为治疗心衰的主要药物之一，但因其治疗指数低，安全范围窄，个体差异大，影响因素多，是临床治疗药物中最主要的监测品种。很多中西药物可以影响血清地高辛浓度(SDC)，造成SDC异常波动，严重时造成治疗无效或中毒，从而不能有效控制病情，甚至使病情加重。因此。掌握其他药物与地高辛之间的相互作用甚为重要。
目前为止，仅Olsen等在1999年曾报道国外11例健康受试者同服加替沙星与地高辛，未见加替沙星药代动力学发生明显改变，但其中8例受试者地高辛血浆浓度平均升高12％，AUC升高19％。其他3例受试者地高辛血药浓度显著升高，Cmax分别升高18％、29％和58％，AUC分别升高66％、104％和79％，地高辛的清除串分别下降40％、51％和45％。出现这种变化的原因笔者推测可能是由于地高辛在体内部分由肠道细菌代谢，加替沙星抑制了这些细菌，因此减少地高辛的清除。但我们认为肠道细菌对地高辛的代谢所占比例有限。此外其它氟喹诺酮类药物如左氧氟沙星、吉米沙星、司帕沙星都对地高卒的代谢无明显影响。另外地高辛在体内不被肝药酶所代谢，主要在肠道通过糖蛋白(P-gP)转运调节地高辛的吸收，从而影响它的血药浓度。p-CP是由1280个氨基酸组成的一种转运蛋白，其分子量受糖基化程度的影响不同而略有改变，通常170KD，具体结构包括位于中间的连接区和与此相连接的N端及C端两个功能区，每个功能区具有一个亲水的位于细胞浆内的ATP结合点，使得p-zP具有“能量依赖性药泵”的功能。P-gp能利用ATP的能量，作为主动转运药物的输送泵，具有使药物从组织器官吸收或排泄以及从癌细胞排出的功能。近年随着P-gP功能和基因多型性的阐明，p-zP在药物相互作用与抗癌药耐受中的作用引起关注，尤其是在肿瘤细胞耐药性的机制中研究较多，但是没有文献报道P-gP在喹诺酮类药物影响强心苷类药物代谢过程中的作用。我们认为，P-gP是一种膜嵌合蛋白，属于ABC(ATP-binding cas-sette)转运体超家族，具有较为复杂的膜转运功能，其疏水区具有结合和转运药物的功能，ATP与其结合位点结合后能水解供能，从而引起构象改变将胞浆内的药物泵到细胞隙，使胞浆内药物浓度下降，从而影响了药物的有效血药浓度，那么，加替沙星是否通过影响p-zP的活性，从而减少地高辛在体内的排泄?影响地高辛在体内的血药浓度?目前尚未见报道。
目前有研究结果证实，加替沙星能延缓茶碱在体内的代谢，而体内茶碱的增加。可促进内源性儿茶酚胺释放，加重地高辛对心脏的毒性，加强了地高辛的毒性，也增加了地高辛中毒的几率。另外，也有研究表明，对于加替沙星等广谱抗菌药物来说，由于抑制肠道菌丛。减少肠道菌丛对地高辛的代谢降解，减少了地高辛片剂在肠道的降解，增加了地高辛生物利用度，引起地高辛血药浓度升高，也是临床上造成地高辛中毒的因素之一。
从代谢方式来看，加替沙星主要经肾排出，有研究结果显示，48h内平9.53％原型药物自尿中排出，尿药浓度高可达613.75mg/L，且维持时间持久，24～48 h时，平均尿中仍有21.42mg/L。临床资料也显示，患者年龄≥60岁和≥70岁的地高辛血药浓度监测标本分别占监测总标本数的66.4％和36.8％，提示地高辛的应用以老年患者为主。研究结果分析也表明，随年龄增大地高辛血药浓度呈增高趋势。说明高年龄组潜在中毒的可能性较大，其主要原因是由于地高辛为主要经肾排泄的药物，而正常成年人的肾小球滤过率随增龄逐渐下降，50岁以上者每年减少1ml/min。因此，当加替沙星和地高辛合用的时候，除了上述在代谢过程中影响地高辛排泄的外，加替沙星在肾脏和地高辛的排泄竞争，可能也是加替沙星减少地高辛在肾脏的排泄，造成地高辛在体内蓄积，引起地高辛中毒的原因之一。
