【www.zhangdahai.com--转正申请书】
文章编号：1009-5519（2008）23-3553-03 中图分类号：R45 文献标识码：A 1 连续性血液净化技术的发展
1.1 随着血液净化技术的发展及临床广泛应用，传统的间歇性血液透析(IHD)，因其固有的间歇性和对血流动力学影响显著的缺陷，不能满足血流动力学不稳定危重患者治疗的临床需要。1977年Kramer首先将连续性动脉-静脉血液滤过(CAVH)用于临床，很大程度上克服了IHD的缺点，并衍生出多种方式，如连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续性静脉-静脉血液透析(CVVHD)、连续性静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)等。这是一组持续、缓慢清除体内溶质和过多水分的治疗方式，总称为连续性血液净化(CBP)，也有人称之为连续性肾脏替代治疗(CRRT)[1]，但CRRT的临床应用远远超过了肾脏替代治疗范围，近年来已经扩展到常见非肾性危重患者的救治[2]。
1．2 CBP与间歇性透析IHD相比的优点：由于单针双腔导管的问世，CAVH应用大大减少，人们更喜欢应用CVVH，CVVH有清除中、大分子溶质的优点。目前，在许多超滤系数大的滤器用于临床，并在大置换量的情况下，CVVH也能满意清除小分子溶质，因此，CVVH是目前临床上使用最广泛的CBP模式[3]。CRRT与 IHD相比具有以下优点：(1)血流动力学稳定[4]：在IHD治疗中溶质和水分迅速变化，导致血浆渗透压骤然下降，血流动力学不稳定，加重或诱发急性肺水肿、脑水肿，加重肾功能损害，从而降底生存率。因此，原有严重心功能不全、休克或严重低氧血症患者不能耐受IHD。CRRT是一种连续渐进的，更符合血流动力学的稳定性的，适用于不能耐受IHD的患者。（2）溶质清除率高：IHD治疗的患者血浆尿素氮(BUN)峰值波动较大，而CRRT的BUN下降水平平稳。回顾性对比研究表明，CRRT能更好的控制氮质水平。溶质的清除率是由透析液流量和超滤率所决定的。假定平均尿素分布容积为40 L，如果尿素清除率为18～30 ml/min，那么尿素清除指数(KT/V)将在0.5～1.0 d，每周7次IHD才能达到超滤率1 L/h的CRRT相同的溶质清除率。（3）提供充分的营养支持：IHD治疗由于控制氮质水平和水贮留状态并非满意，需限制蛋白质、水分等摄入，对于危重及处于分解代谢状态的患者，需要大量营养支持，支持不够将直接影响存活率，CRRT能满足大量液体的摄入，同时使血浆氮质达到可接受的水平。
2 CBP的临床应用
2.1 败血症和全身炎症反应综合征(SIRS)：严重细菌感染所致毒血症、感染性休克在重症监护病房发病率高，死亡率为40%～80%。尽管临床应用大量有效抗生素治疗，细菌被杀灭，血培养转阴，病情却继续恶化。近期研究发现，脓毒败血症的严重程度、死亡率与TNF、IL-6、IL-8等细胞因子有关，它们可影响心肌收缩力，使组织摄氧能力下降、耗氧障碍，促进了多器官衰竭的发生。这种过度的炎症反应即SIRS。除了感染性刺激，非感染性损伤如出血性休克、胰腺炎、多发性创伤等，如果强度足够，引起连锁放大反应，即所谓的“瀑布样级联反应”。临床研究[5]发现，以重症急性胰腺炎为例（SAP），多数SAP患者(86%)可以出现SIRS，而轻型急性胰腺炎(MAP)患者中出现SIRS很少(11%)，同时还发现SAP患者的血清TNF-?琢、IL-1b、IL-6水平明显升高，与SAP的病损程度和SIRS的临床表现呈正相关。Yekebas等[6]研究显示，在实验性坏死性胰腺炎的猪中，肿瘤坏死因子、磷脂酶和激肽的血清浓度急剧升高，通过CVVH对这些递质的清除作用，可明显地延长猪的生存时间，且预防性CVVH较已出现临床损害后的治疗性CVVH有更长的生存时间。Yekebas等还比较了不同置换量以及是否更换滤器的CVVH对实验性坏死性胰腺炎的影响，在实验研究的同时，血液净化的SAP临床研究也在进行中，最初进行的只是一些回顾性临床研究[7]，结果验证了临床症状的缓解与其IL-1b和TNF-?琢等促炎因子的清除作用有关，行CBP后SAP患者的APACHEⅡ评分明显下降，在CBP过程中，外周血IL-1b和TNF-?琢的浓度在每使用一个新滤器后的第六小时达到最低水平，说明适时更换滤器有助于递质的清除。谢红浪[4]在另一临床观察中也发现，连续性高容量血液滤过(HVHF)可显著改善SAP患者的临床症状，并且存活组CRP水平下降显著，死亡组下降不显著。由于CRP的分子量较大，血滤不能直接将其清除，故其浓度降低可能与其他炎性细胞因子(IL-1b和TNF-?琢等)的清除所致炎症反应减轻有关。因此，CBP能明显改善SAP患者的单核细胞功能，重建机体免疫系统的内稳状态。
2．2 急性药物毒、物中毒：临床上各种物质造成的中毒并不少见，严重者常在短时间内威胁到患者生命。由于大多数病例中毒原因并不清楚，而且，即便明确中毒原因，可能也无有效的拮抗剂。当常规内科治疗不能缓解毒性作用或已经伴有严重肝、肾损害，自身清除毒物的能力受到限制时，应不失时机的选用体外循环清除有害物质。血液净化治疗各种急性中毒的效果显著。首先应用血液灌流的方法，通过活性炭与血浆蛋白竞争，来吸附药物或毒物，从而有效、快速地将药物或毒物从血液中清除，降低其在血中浓度，减轻脏器损害。然后，通过连续性血液净化持续不断的清除体内已结合的药物或毒物，避免浓度反跳及继发脏器损害。但由于HP只能清除毒物本身，不能改变由毒物引起的机体病理生理改变，尤其在中毒并发MODS时就显示出了单一HP治疗的局限性[8]。而HP联合CVVH/CVVHD治疗可相互取长补短。HP能与血浆蛋白竞争毒物药物，吸附毒物药物，从而能有效、快速地将毒物、药物从血液中清除；CVVH/CVVHD不但可清除高水溶性毒物、药物和部分炎性介质，同时可通过超滤脱水，减轻组织间隙水肿，纠正电解质及酸碱失衡，改善各脏器功能。HP联合CVVH/CVVHD还可依靠CRRT机器加温置换液从而使血液加温，不必另增加加温装置。一次治疗不理想或病情反跳者需进行多次HP联合CVVH/CVVHD治疗，直至病情稳定;因CBP产生作用需一定时间，对于一些中毒特别严重，并伴有呼吸、循环衰竭者，需在心电监护、升压药维持血压、呼吸机辅助呼吸的同时，进行HP联合CVVH/CVVHD治疗。这种续贯疗法在临床工作中已取得良好效果，挽救了大量中毒患者的生命。
2．3 挤压综合征：横纹肌的缺血、感染、过度能量消耗、直接机械损伤等都能造成横纹肌溶解，肌红蛋白血症，临床以挤压综合征最常见。肌红蛋白在酸性条件下沉淀于肾小管，以及其直接的毒性作用是造成急性肾功能衰竭的主要原因。实验室检查有肌红蛋白血症和肌红蛋白尿、血清CPK、转氨酶、尿素氮和肌酐增高。常规治疗方法为扩容、利尿、碱化尿液。对于损伤轻、血肌红蛋白浓度低或者损伤后自身肌红蛋白清除率高的患者，常规治疗效果好。对于血清肌红蛋白浓度高、自身清除率低的患者，予以血液滤过，清除肌红蛋白是十分必要的。肌红蛋白分子量为17 KD，容易通过滤过膜。Nicolau等[9]，以猪为研究对象，静脉内注射肌红蛋白后予以CAVH，超滤率为491 ml/h持续6小时，肌红蛋白清除率为总剂量的（10.27±5.85）%。1990年，Winterberg等[10]报道了用CAVH治疗7例挤压综合征患者的临床研究结果，认为CAVH对缩短肾功能恢复时间及防止并发症有益。Berns等[11]用同样的方法治疗一例27岁的男性患者获得成功，其肌红蛋白清除率达700 mg/h。而Bellomo等[12]的研究中肌红蛋白的清除率为1.8 g/d。清除率的差别可能与仪器及各项参数的选择不同有关。血液滤过有且于清除血中肌红蛋白是肯定的。
2.4 肝功能衰竭：暴发性肝衰竭是由于多种原因引起的急性、大量肝细胞坏死，致短期内进展至肝性脑病的一种综合征。其发病机理中由抗体应答引起的免疫复合物反应、细胞介导的细胞毒作用是造成肝细胞损伤的重要原因。而多种细胞因子如TNF、 IL-1、INF，炎性介质如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LTs)等，又是免疫损伤不断扩增的促进因素。理论上说，血液净化治疗可望清除这些细胞因子、炎症介质，以缓解肝脏病变，但缺少实践证据。另一方面，暴发性肝衰竭患者往往在病程中出现内环境紊乱、肾功能不全等并发症。可CBP以纠正水、电解质紊乱及酸碱失衡，为患者争取肝细胞再生所需的时间。我科成功地救治了1例急性重型酒精性肝炎患者，患者出现核黄疸、严重的电解质紊乱，经血液透析和滤过纠正。慢性肝功能衰竭，我国以肝炎后肝硬化最常见，肝硬化患者一旦出现肝肾综合征(HRS)，病情恶化死亡率高。肝肾综合征的发生与肾素-血管紧张素系统活性增高、血流动力学紊乱、内毒素血症、血中毒性代谢产物浓度增高等有关。早期研究表明，肝肾综合征透析治疗效果不佳，但近来认为早期HRS者肾功能衰竭尚属可逆时，透析治疗能取得满意疗效。季大玺等[13]用CRRT联合血浆置换和血液灌流治疗3例肝肾综合征患者获得了成功。肝性脑病是肝硬化的常见并发症，高通量的透析膜能清除中、大分子的假性神经递质，可能对促进肝昏迷神志的恢复有益。总之，CRRT短期用于肝衰患者可改善某些症状，但不能替代肝脏的合成和代谢功能，病情的最终改善需要肝移植或人工肝替代。
2.5 急性肾功能衰竭(ARF)：ARF伴多脏器功能衰竭者，多存在血流动力学不稳定，高分解代谢和容量超负荷，CRRT是最理想的治疗方式，这方面已有较多文献。B ellomo等[14]回顾了167例各种原因导致ARF的危重病例，其中84例接受常规透析治疗(CDT)(腹膜透析或间断血液透析)，83例予以连续血液滤过治疗(ACHD)，比较24小时内及3天后血尿素、肌酐、磷酸盐水平，ACHD组均明显优于CDT组，且ACHD组保持了更好的血糖浓度。对于2～4个器官衰竭的患者，ACHD组存活率明显高于CDT组，分别为41%、29.8%(P＜0.025)。存在4个器官衰竭者，两组无显著差别。虽然CRRT辅助治疗ARF有许多优点，仍不能完全替代IHD和腹膜透析(PD)，对于电解质、酸碱平衡紊乱严重的患者仍首选IHD，对于不能使用抗凝剂的患者则只能选用PD。
3 血滤的不良作用
任何治疗方法都不可能十全十美，血滤也是有不良反应的，包括由于血-膜长时间的相互作用，诱导的炎症反应; 糖、氨基酸、维生素及微量元素的丧失；基于抗凝的出血并发症；导管并发症等. 但是，这些不良反应还是可以预防和解决的，首先，现在所使用的一些合成膜，有很好的生物相容性，诱导炎症反应的可能性极小；其次，血滤可支持高能量的TPN，以弥补营养物质的丧失；最后，通过认真的监测和管理是可以预防出血和导管并发症的。自从1977年Kramer创建了连续性血液滤过疗法以来，CBP技术发展迅速，已广泛应用于各种危重患者，其临床意义已不局限于CRRT，而发展为一种免疫调节技术，通过调节促炎和抗炎因子的平衡，从而达到防治MODS的目的。SAP的死亡原因主要是早期的MODS，使用CBP可以改善患者的预后，总的来说，CBP的临床效果得益于炎性递质的清除，其清除的主要机制是对流和黏附，通过增大置换量、提高血流量和更换滤器，可提高清除效率，也有人在研究通过进一步增加滤过膜的孔径来提高清除效率。看来HVHF已成为这一技术今后的发展方向，CRRT技术能够有效的缓解病情，为疾病进一步的治疗赢得了宝贵时间，降低了病死率。对于有凝血功能障碍的患者在采取CVVHD治疗时应用前稀释法较好，可减少肝素的用量，防止出血的加重，但仍需严密监测凝血功能[15]。
参考文献：
[1] 龚德华，季大玺，谢红浪，等.不同CRRT方式对溶质清除的影响[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9：530.
[2] Oda S，Hirasawa H，Shiga H，et al.Continuous hemofiltration/hemodi-afiltration in criticalcare[J].Ther Apher，2002，6:193.
[3] 张震环，李维勤，黎介寿，等.连续性血液净化在重症急性胰腺炎中的作用[J].世界华人消化杂志，2003，12：2015.
[4] Davenport A，Will EJ，Davidson AM. Imporve d cardiovascular sta-bility during continuous modes ofrenal replac ement theray in critic-ally ill patients with acute hepatic and renal failure [J]. Crit Crae Med，1993，21:328.
[5] 张群华，倪泉兴，蔡 端，等.急性胰腺炎和全身炎症反应综合征的关系[J].中国全科医学杂志，2000，3：105.
[6] Yekebas EF，Treede H，Knoefel WT，et al. Influenceofzero-bal-anced hemofiltrtion on the course of severe experimental pancreatitis in pigs[J].Ann Surg，1999，299：514.
[7] 季大玺，谢红浪，龚德华.连续性血液净化在多器官功能障碍综合征中的应用现状[J].中国实用外科杂志，2002，22:112.
[8] 李修奎，李敬柱，李志芬，等.连续性静-静脉血液滤过/透析联合血液灌流治疗药物中毒合并多器官功能综合征[J].中国危重病急救医学，2006，18（9）：550.
[9] Nicolau DP，feng YJ，WU AHB，et al.Evaluation of myoglobin clear-ance during continuous hemofiltration in aswine model of a cute re-nal failure[J]. Int J Artif Organs，1996，19:578.
[10] Winterberg B，Ramme K，Tenschert W，et al. Hemofiltration in myo-globinutic acute renal failure[J].Int j Artif Organs，1990，13:113.
[11] Berns JS， Cohen RM， Rudnick MR. Removal of myoglobin by CA VH-D intraumatic rhabdomyolysis[J].Am J Nephrol， 1991，11:73.
[12] Bellomo R， Daskalakis M， Parkin G， et al. Myoglobin clear ance during acute continuous hemodiafiltration[J].IntensiveCare Med， 1991，17:509.
[13] 季大玺，谢红浪，刘 芸，等.连续性肾脏替代治疗在重症急性肾功能衰竭救治中的应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1997，6：415.
[14] Bellomo R，Mansfield D，Rumble S，et al. A comparison of conven-tional dialytic therapy and acute continuous hemodiafiltr ation in the management of acute renal failure in the critically Ⅲ[J]. Renal Failure，1993，15:595.
[15] 邱海波，杜 斌，刘大为，等.全身性炎症反应综合征与多器官功能障碍综合征的临床研究[J].中华外科杂志，1997，35:402.
收稿日期：2008-07-23
