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文章编号：1009-5519（2008）24-3694-03 中图分类号：R5 文献标识码：A 巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是一种重要的前炎症因子，主要作用为抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生、活化，增强其黏附、吞噬作用，还能促进多种炎性细胞因子的生成。MIF广泛参与机体多种生理及病理生理学反应，包括炎性反应、肿瘤生成和皮肤创伤修复等。MIF在病毒性心肌炎发病机制中起重要作用。近年来，随着克隆MIF cDNA的成功及其结构的阐明，MIF的特殊生物功能及其在不同炎症性疾病中的重要作用已日益为人们所重视。病毒性心肌炎（viral myocarditis，VM）是由亲心肌病毒感染所致以心肌炎症病变为主的疾病，MIF是一种重要的促炎因子，MIF在VMC发病机制及治疗中的作用成为目前研究的热点。因此，本文将MIF的最新进展及其与VM的关系作一综述。
1 MIF的细胞和组织学来源
MIF既产生于激活的T细胞、单核巨噬细胞及脑垂体前叶，也产生于多种组织细胞，哺乳动物的MIF mRNA和蛋白广泛表达于各种各样的造血细胞、中枢和外周神经细胞、具有内分泌和外分泌功能的上皮细胞、脂肪细胞、表皮细胞、汗腺细胞、肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞、血管内皮细胞、角膜上皮细胞及内皮细胞、皮肤角质细胞、肝细胞、肺、前列腺及睾丸等[1]。单核巨噬细胞是血液中MIF的主要来源。
2 MIF的膜受体
细胞因子通常需要与其相应的受体结合，活化信号传导途径而发挥生理作用。目前大量研究证实MIF激活丝裂原激活蛋白激酶（MAPKs）家族成员之一的细胞外信号调节激酶（ERK1/ERK2）传导通路，而对其激活方式是受体依赖型还是非受体依赖型的研究也是近年来的热点。2003年Leng等[2]研究发现，CD74是MIF的可能膜受体。MIF可能通过与细胞膜表面蛋白CD74的细胞外基团结合而发挥作用。CD74为MHCⅡ类相关恒定链，是一种跨膜蛋白。MIF与CD74分子的胞外部分即73-232位氨基酸残基高亲和力结合后，激活ERK磷酸化级联反应，从而引起各种细胞的增生及炎性介质的合成与释放，产生各种生理效应，而两种抗CD74抗体（LN2或M-B741）可明显阻抑MIF的上述作用。CD74胞外部分的可溶性片段sCD7473-232及抗CD74 中和性抗体均可抑制细胞膜上的CD74分子与MIF的结合，从而阻抑MIF的促炎作用。
3 MIF的基因与蛋白结构
人类基因组中MIF定位于21号染色体(21q22，3)，为单拷贝基因。但在小鼠基因组中，则是由10个以上假基因组成的多拷贝基因，定位于10号染色体上。MIF的基因较小，人和小鼠的MIF mRNA长度大约为0.8 kb。1995年，美国Duke大学医学中心Picower医学研究所Mitchell等人首次克隆了人MIF基因。人MIF基因全长约2 119 bp，其编码区由3个外显子和2个内含子组成，启动子区域有几个保守的DNA序列可以和转录因子AP1、NF-κB、ETS、GATA、SP1、cAMP结合元件反应蛋白等结合，从而受其调控。在MIF cDNA序列中，第173位碱基G或C的变化构成了MIF的单核苷酸多态性。MIF蛋白结构独特，为α/β结构，以同源三聚体形式存在，通过单体内的β2片层及α2螺旋C末端之间氢键相互作用加以稳定[3]。人和啮齿类动物MIF蛋白质的一级结构为115位氨基酸残基，相对分子量为12.5 kD。不同种动物的MIF蛋白质分子的氨基酸序列同源性大于80%，同源性最高的为大鼠和小鼠的MIF蛋白质，仅差1个氨基酸，人和小鼠的同源性也高达90%。人和大鼠的MIF蛋白质三维结构基本相似，差别仅在于C末端的11氨基酸碱基上。
4 MIF的生物学功能
4.1 免疫调节功能：MIF是先天性免疫和获得性免疫的重要调节因子，是宿主抵抗致病微生物免疫防御系统和应激反应系统中不可缺少的成员。在免疫过程中，MIF不仅有抑制巨噬细胞游走、黏附、吞噬和聚集的功能，还促进其在炎症局部浸润、增生、激活及通过调节细胞信号转导，促进某些细胞因子的表达，分泌细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ，同时使NO释放增加和磷脂酶A2的表达增强，产生促炎作用[4~5]；而抗MIF中和性抗体则对过度炎症反应具有显著的保护作用；反义MIF可以下调Toll蛋白样受体4-LPS受体复合物的信号转导分子，减少Gˉ细菌LPS诱导的TNF-α产生，同时负性调节NF-κB调节的相关细胞因子基因的转录。
4.2 对肿瘤的作用：有报道发现肺癌、鼻咽癌、膀胱癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、结肠癌、食管鳞状细胞癌、胃癌以及颅咽管瘤等细胞上有MIF mRNA及蛋白表达，并且多数呈高表达[6]。进一步研究可证实转移生长因子β（transforming growth factorβ，TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor， PDGF）均可上调MIFmRNA及蛋白表达，说明MIF可直接或通过协助其它生长因子而间接地促进肿瘤细胞生长。近期又有发现，抗MIF抗体可有效地抑制肿瘤细胞在淋巴细胞系和血管内皮细胞系中的生长及新血管的形成，从而有效地减慢肿瘤的生长速度。另外，有研究提示，癌细胞的MIF高表达可能影响了肿瘤细胞间的黏附性，使肿瘤细胞更加容易相互分离移动，并向周围邻近组织侵袭，从而促进恶性肿瘤的浸润转移。目前，关于MIF促进肿瘤发生发展的机制还不清楚，有研究认为MIF对抑癌基因P53的抑制作用可能与其致癌作用有关[7，8]。另外，MIF也可以通过促进基质金属蛋白酶MMP-9的表达增加，从而促进癌细胞向淋巴结的转移。
4.3 神经内分泌功能：MIF作为垂体激素和糖皮质激素的一种负反馈调节剂。某些促甲状腺素垂体细胞通过下丘脑-垂体-肾上腺轴起始宿主应答时伴有MIF的释放，在下丘脑切除的裸鼠里注射脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）后发现垂体细胞释放MIF的量与血清中MIF的量基本接近。在下丘脑-垂体-肾上腺轴受刺激后，垂体以“激素样”方式分泌MIF。MIF可能是一种对糖皮质激素起负调节作用的细胞因子。
4.4 酶学功能：MIF能催化互变异构反应和氧化还原反应，具有3种催化活性作用[9]：为多巴色素异构酶；羟苯丙酮酸互变异构酶，能催化羟苯丙酮和羟苯丙酮酸的酮基-烯酸的互变异构；谷光甘肽（GSH）和二羟酯酰胺作为MIF生理性氧化还原底物，并且它还作为一种新型蛋白质-巯基氧化还原酶参与氧化还原反应。但MIF明确的生理和病理生理功能与催化特性间的关系并未确定。
4.5 损伤修复功能：有研究发现在角膜损伤的愈合过程中，伴随着角膜细胞浸润和内皮细胞的分化，MIFmRNA的表达水平也相应增加。随后发现，在小鼠皮肤损伤愈合过程中，MIF表达有增加趋势，而应用抗MIF抗体可推迟损伤的愈合。近期Mitchell 等发现内源性、外源性MIF均可刺激NIH/3T3成纤维细胞的增殖，MIF的这种促增殖效应与P44/P42有丝分裂原激活的蛋白激酶的活性有关。此外，他们还发现MIF可通过蛋白激酶A来调节胞质中磷脂酶的活性；而外源性增加的rMIF还可逆转糖皮质激素对胞质中磷脂酶A2的抑制作用，
5 MIF与VM
VM是临床较常见的疾病之一，患病率达21.83/10万，且年龄越小，发病率越高。病毒感染后所致的心脏炎症可累及心肌细胞、间质组织、血管成分及心包，而导致急性、亚急性和慢性病变。VM急性期可引起心衰、心律失常等症状，极少数患者因严重心律失常、心力衰竭和心源性休克而死亡。部分患者由于急性期后炎症持续，转为慢性心肌炎，出现进行性心脏扩大、心功能减退、顽固性心律失常，经过数年或更长时间后死于并发症。引起VM的病原体有20余种，但最常见的为柯萨奇病毒B组（coxsackievirus B，CVB），有50%以上的VM与之有关，其次为腺病毒（adenovirus，ADV）。VM的发病机制至今尚未完全阐明，目前多数认为是病毒直接损害和免疫变态反应所致。目前临床上ＶＭ常采用支持治疗、中药、抗心力衰竭和抗病毒药物、免疫抑制剂等治疗方法，但疗效欠佳，部分预后不良[10]。因此，深入研究该病的发病机制，阐明其病理生理过程，寻找有效的药物治疗和生物治疗靶点，成为国内外学者研究的热点和难点。
近年来VM发病率呈增长趋势，现已知CVB是VM的主要病原，并认为CVB诱导的心肌炎可能在感染过程中依赖细胞因子的释放，细胞因子在VM发病机制中占有主导地位。MIF是新发现的一种多效型细胞因子，是一种重要的前炎症因子，由单核巨噬细胞、激活的T细胞、角质细胞等产生，其主要作用为抑制巨噬细胞的游走移动，促进巨噬细胞在炎症局部浸润、聚集、增生、活化，增强其黏附、吞噬作用，此外，还能促进IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等多种细胞因子的生成，从而间接增强巨噬细胞的功能，参与机体炎性反应和免疫应答。最近，MIF在心肌炎中的作用受到广泛关注。Matsui等[11]在实验性自身免疫性心肌炎中发现，心肌组织MIF mRNA和蛋白水平明显增加，此外，血清MIF浓度也显著升高，而通过MIF中和抗体阻断MIF的表达则可以明显减轻心肌的病变程度，以及降低心肌中VCAM-1（血管细胞间黏附分子）、IL-1β、TNF-α的表达。同样，Shioji等[12]在研究自身免疫性巨细胞性心肌炎时发现，当注射MIF中和抗体后，心肌炎症病变也显著减轻。郭富强等[13]的研究亦发现，MIF在柯萨奇病毒性心肌炎小鼠心肌表达上调，与心肌损害程度密切相关。张小佛等[14]报道急性VM患儿血清MIF水平明显升高，并与CK-MB呈正相关。这些研究提示，MIF可能与VM的形成有密切关系，有望成为治疗和预防VM的一种关键靶分子。
6 展望
MIF作为机体的一种多效性的细胞因子，在炎症应答、免疫调节、神经内分泌和细胞增殖中发挥作用，近年来其在VM发生中的致病作用倍受人们关注。尽管目前对其致病机制还不完全清楚，但MIF的中和抗体已经在动物实验和临床上取得较好的疗效，另外，其他拮抗MIF的药物也相继被发现，如维生素E和西替利嗪等。因此，随着研究的深入，针对MIF的干预治疗将为临床治疗VM提供一个新的思路和方法。
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收稿日期：2008-07-07
