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文章编号：1009-5519（2008）22-3460-02 中图分类号：R9 文献标识码：B 我院2007年5~6月有2例患者服用尼美舒利时应用大环内酯类药物致严重肝损害，现报道如下。
1 临例介绍
例1：患者，男，15岁，2007年5月15日9时，因咳嗽2天、发热、头痛1天就诊，青霉素及头孢类皮试均阳性，给予5%葡萄糖注射液250 ml加阿齐霉素0.5 g静脉滴注，尼美舒利胶囊0.1 g，日2次温水冲服。次日，纳差、腹胀，咳嗽、发热、头痛等症状缓解，继续上述治疗。第三日，患者纳差、腹胀症状加重，恶心、右上腹部疼痛，停用药物，但上述症状渐进性加重。查体：T37 ℃，皮肤巩膜中度黄染，肝脾肋下未触及，肝区轻度叩痛。辅助检查：尿常规正常。肝功能：T-Bil 35 ?滋mol/L，D-Bil 15 ?滋mol/L，AST 84 IU/L，ALT 102 IU/L，HbsAg（-)，AFP(-)，HAV(-)。B超显示整个肝脏回声增粗增强，肝内无光团及液性暗区，门静脉及胆管系统无扩张。结合该患者无肝炎史、饮酒史、输血史、无特殊食物和其他药物服用史，经检查排除甲、乙、丙、丁、戊肝炎，诊断为药物性肝炎，给予甘利欣注射液、肌苷、肝太乐、维生素C、辅酶A、ATP注射液等药物，保肝对症治疗1周后，患者腹胀、乏力等症状进行性好转，黄疸消退，复查肝功能正常。
例2：患者，女，16岁，因关节炎，于2007年6月10日起口服尼美舒利胶囊0.1 g，8月17日咳嗽、咽痛口服麦迪霉素0.1 g，出现腹胀、乏力、巩膜轻度黄染，肝功能检查：血清转氨酶升高，诊断为药物性肝炎，给予保肝等及时对症治疗，1周后恢复正常。
2 相关因素分析
2.1 药物因素：尼美舒利是一种非甾体的具有解热镇痛抗炎作用的药物，其解热作用通过抑制环氧合酶从而抑制PGE大量释放，纠正发热状态时热敏神经元感受温热的阀值上调，使体温调节中枢调定点恢复正常值达到降温；镇痛作用是通过抑制PG的合成，阻断PG的致痛作用及增敏作用而镇痛[1]。初步证明：尼美舒利可导致离体大鼠肝细胞损害[2]。目前国内外均有报道，尼美舒利可致肝损害。阿齐霉素与麦迪霉素均属于大环内酯类抗生素，其作用机制均相同，能与敏感细菌的50S核糖体亚基可逆性结合，通过抑制新合成的氨酰基-tRNA分子从核糖体受体部位(A位)移至肽酰基结合部位(P位)，而抑制细菌蛋白质合成，其血浆蛋白结合率低，经肝脏失活，主要从胆汁排泄。酯化物可引起肝毒害及肝功能异常，如转氨酶升高、白细胞升高、发热、黄疸等。
2.2 联合用药：药物配伍后，由于药物间的相互作用或pH值的改变，可使药物发生生物或化学变化，影响药物的稳定性，使药物的不良反应增加。例1与例2在治疗中，尼美舒利与大环内酯类抗生素联合应用，对肝毒性不良反应叠加，导致严重肝损害。
2.3 给药方法：临床上常用的给药方法有：静脉输注、肌肉注射、口服、吸入、外敷等，一般情况下，静脉输注最为高效、速效，肌肉注射、口服等给药方法依次减弱，其风险性亦依次减弱。因
此，静脉输注药物后不良反应便于发现、相对重，处理不及时，病情可迅速恶化，甚至死亡。口服药物后不良反应相对较轻，不易发现，但是，长期服用，不良反应叠加，引起蓄积中毒，亦可引起严重后果，甚至中毒死亡。例1，静脉滴注阿齐霉素，口服尼美舒利颗粒后肝损害较重。例2口服麦迪霉素和尼美舒利胶囊后不良反应较例1轻。
2.4 个体因素：由于人体的个体差异，不同种族对药物的反应是有差异的，不同个体由于遗传基因的差异，体内代谢酶及免疫系统的差异，对各种药物的敏感度不同，可引起不同的反应。儿童发生药物不良反应的比例较成人高而重；老年人由于生理功能衰退，脏器功能减弱，发生药物不良反应的比例也较高，若伴有不同程度的老年性疾病者，更易发生药物不良反应，处理不当，后果亦更为严重；具有过敏体质的患者，发生药物不良反应率远比正常人高，且较严重。
3 对策
3.1 规范合理用药：建立健全临床用药安全管理体系，根据抗生素的药代动力学，后效应及联合用药确定给药剂量、时间、途径，使患者承受最小的治疗风险获得最大的治疗效果。
3.2 制定合理的给药方案：尽量选用外用、口服给药、肌肉注射，只有在抢救、特殊治疗等必要时考虑静脉给药，严格药物剂量、浓度、输液速度，输注速度过快可导致内毒素在单位时间内积累超过阀值而引发不良反应，输注速度过快还可导致药物的血药浓度升高过快，超出安全治疗范围，产生不良反应。
3.3 联合用药合理配伍：在临床上联合用药比较多，有些患者接受静脉联合给药，有的患者应用静脉输注药物治疗的同时口服、外用其他类药物，用药少者2~3种，多者7~8种，配伍量大、品种多、各种药物的不良反应叠加起来，就有可能超过阀值而发生严重的不良反应。药物配伍后由于药物间的相互作用，可能使药物发生物理或化学变化，影响药物的稳定性、药物的分解及其产物，会影响疗效和引起输液反应。因此，在临床治疗中，尤其在静脉输液时应尽量减少药物配伍的种类。
3.4 根据患者具体情况用药：药物在机体的吸收、分布、代谢、排泄水平受年龄、性别、生理、病理状态影响，要根据患者具体情况慎重选用药品、避免药源性疾病的发生。
3.5 加强责任心：向患者作好合理用药的健康宣教，详细讲解各种药品使用方法、剂量、时间、间隔、注意事项及不良反应。在配置和输液中严格遵守无菌操作规程，认真检查药品质量、有效期、药物配伍禁忌，药品要现配现用，不能放置过久，以免引起毒性反应及药液污染。密切观察患者用药后反应，有异常情况及时报告医生给予及时处理。
参考文献：
[1] 关 英，徐 蜂，胡 莲,等. 尼美舒利引起肝脏损害14例[J].世界华人消化杂志.2003，11（6）：859.
[2] Mingatto FE，Rodrigues T，Pigoso AA，et al.The critical role of mito-chondrial energetic impairment in the toxicity of nimesulide to hepa-tocytes[J].J pharmacol exp ther，2002，303:601.
收稿日期：2008-07-02
