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[摘要] 心肌持续性缺血导致急性心肌梗死是临床常见急症。有效、及时的血液灌注来恢复心肌血流灌注是抢救成功的关键,但是再灌注过程中存在心肌细胞凋亡的问题。因此,探索缺血再灌注细胞凋亡的机制、再灌注过程中心肌细胞凋亡的诱发因素成为了临床的重要课题。本文综述了心肌缺血再灌注细胞凋亡(Ischeia/repefusionInjury,IRI)与Carvedilol干预治疗及该研究领域的最新进展。
[关键词] 心肌缺血再灌注;细胞凋亡;Carvedilol治疗
[中图分类号] R542.2 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2010)05(b)-134-02
Jenning在1960年首次提出心肌缺血再灌注损伤这个概念。后来由于认识和研究急性心肌缺血及其基因表达对防治急性心肌缺血疾病具有无可比拟的临床应用价值,心肌缺血再灌注损伤的研究已经成为心血管疾病研究的热点。早期的研究发现,心肌持续性缺血能够导致组织损伤和细胞死亡甚至急性心肌梗死,早期再灌注能够有效缓解心肌缺血损伤,但是临床观察又发现,再灌注后虽然心肌供血改善了,却加重了单纯心肌缺血所造成的损伤,患者常会出现以下症状:持久性心室收缩功能低下、心律失常、梗死面积增大等。病理变化表现为:细胞膜和细胞器膜完整性破坏、微血管损伤、心肌细胞水肿、肌纤维断裂等超微结构的改变和无再灌注等。
目前尚无对心肌缺血再灌注损伤(Ischeia/repefusionInjury,IRI)的有效治疗措施。因此,IRI的发生、发展成为心脏病学基础研究的一个热点。该研究对于防治IRI具有重要的临床意义。
1 国外IRI研究的资料
无论是动物实验还是临床实验,心肌缺血再灌注过程中心肌细胞凋亡现象在国外广有研究:Gottlieb等[1]在1994年的研究中发现,缺血30 min再灌注4 h出现细胞凋亡,这也是IRI主要特征之一。Fliss等[2]采用ISEL和琼脂糖电泳技术也确定了再灌注损伤心肌细胞中均有典型的凋亡形态改变和DNA梯带。Sarate等[3]也在临床对成功接受过溶栓治疗的AMI尸解心脏标本进行检测,结果发现了DNA断裂的广泛形成及其典型的细胞凋亡特征。
2 IRI的诱发因素
IRI通常有很多诱发因素,如活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS)、钙超载Ca2+、血管紧张素、肿瘤坏死因子(TumorNecrosisFactorα,TNFα)等。
2.1 活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS)与IRI
通常的生理状态下,心肌内存有一定量的自由基,然而当氧自由基大量产生并迅速聚集时,就会以各种方式造成细胞急性或慢性损伤[4]。Gottlieb等的研究发现,再灌注过程中,中性粒细胞能迅速聚集,并产生大量氧自由基。这种变化可导致再灌注性心肌顿抑、心律失常、微血管与大血管损伤、细胞凋亡与坏死等。
2.2 钙超载与IRI
在细胞信息传递过程中,Ca2+的作用依赖于其细胞内的适应性调节。Shen和Jennings1972年的研究发现,犬心脏冠状动脉短暂闭塞后复灌可加速细胞内Ca2+的积聚,并首次提出钙超载之说。Chen等的研究发现胞内Ca2+增高时,可导致心室舒张不全,心室充盈不足引起舒张性心力衰竭;酸中毒和心律失常;心肌肌纤维断裂和坏死等。心肌细胞凋亡也增加,说明细胞内Ca2+失衡会诱发心肌细胞凋亡并引发其他疾病。
2.3 血管紧张素Ⅱ(AngiotensionⅡ,AngⅡ)与IRI
心脏具有完整而独立的RAS系统。Yang等的研究证明,大鼠缺血再灌注后,心肌局部组织AngⅡ水平明显增高,而心肌细胞凋亡明显增加,心肌功能出现明显障碍,即AngⅡ与心肌细胞凋亡有关。
2.4 能量代谢障碍与IRI
心脏需氧量很大,心肌缺血时,由于提供的能量减少,细胞迅速开始无氧代谢,产生乳酸、游离脂肪酸、脂酰CoA、肉毒碱CoA等大量有害代谢产物。ATP的明显下降可引起一系列代谢异常和紊乱并造成心肌细胞基因结构及表达的异常。所以,ATP水平是决定细胞凋亡和坏死的主要因素之一[7]。
2.5 血管内皮细胞与IRI
血管内皮细胞可合成和分泌多种生物活性物质并参与体内许多重要功能的调控。所合成的物质对维持血管的舒缩状态、血液凝固、调节心肌血流量、血小板聚集及白细胞活性起调节作用。再灌注早期形成冠脉内皮损伤并逐渐加剧,导致冠脉收缩、血小板聚集,使冠脉血流发生障碍而加重心肌损伤。
2.6 影响或者诱发IRI的其他因素
以下因素也会影响或者诱发IRI,如肿瘤坏死因子(Tumor NecrosisFactorα,TNF-α)、心房利钠肽(AtrialNatriureticPeptide,ANP)与儿茶酚胺(norepinephrine.NE)、细胞内酸化、心肌营养素1(Cardiotrophin-1,CT-1)、中性粒细胞聚集与黏附分子的表达、IFNr、白介素1、表皮生长因子、转化生长因子β、缺血预适应及心肌代谢等。
3 IRI的基因表达
以上综述了IRI的多种诱发因素。其凋亡也是基因控制的细胞主动性死亡过程。IRI的调控基因主要有:① Bc1-2基因。Hockenbery等于1990年认识到Bc1-2基因可抑制多种组织的细胞凋亡,可调控细胞凋亡。目前,Bc1-2是公认的抗凋亡基因。②p53基因。p53蛋白具有转录活性,能维持基因组的完整性、DNA损伤的修复和细胞周期的正常运转。③Fas/FasL基因。Fas主要以膜受体式存在。在心肌缺血再灌注中,Fas介导心肌发生凋亡改变。心梗时,Bc1-2表达增加18倍,但Fas表达增加130倍,说明Fas介导心肌凋亡。
4 急性心肌缺血再灌注的药物干预
因IRI诱因很多,其调控机制迄今也未阐明。依据目前的认识,可能的干预措施包括:诱发因素的控制、针对凋亡生化机制的改变及针对调控基因而采取的基因疗法。以下是Carvedilol对IRI的作用简介:
Carvedilol系具有α1受体阻滞作用的第3代非选择性β受体阻滞剂。此药在临床上最初主要用于轻、中度高血压。1995年美国心脏病学会曾宣布Carvedilol治疗心力衰竭的多中心随机对照临床试验结果,与安慰剂相比,该药心力衰竭死亡率减少65%。动物实验研究表明Carvedilol具有减少急性心肌缺血再灌注细胞凋亡的作用,其作用机制主要包括以下几方面:①β受体阻滞作用;②抗氧化作用;③影响凋亡信号传导通路;④抑制急性缺血再灌注过程中中性粒细胞侵入及其黏附分子表达。
Carvedilol可抑制上述病理反应,减轻再灌注损伤;此外,高浓度尚有钙拮抗作用。正是因为具有上述多重作用,使得该药对心肌凋亡表现出良好的保护效应。上述研究结果目前处于动物实验阶段,临床应用研究值得进一步探讨。
[参考文献]
[1]李凯,郑世营.心肌缺血再灌注损伤与心肌细胞凋亡的研究进展[J].医学综述,2008,15(1):6.
[2]王永彬.ATP药物后处理对兔缺血再灌注损伤心肌的保护作用及其机制[D].青岛大学,2006.
[3]周舟.Caspase-3激活在缺氧诱导心肌细胞凋亡过程中的作用[D].第三军医大学,2002.
[4]高友山.急慢性心肌缺血心肌细胞凋亡的机制研究[D].第一军医大学,2000.
(收稿日期:2010-04-08)
