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[摘要] 目的 探讨伊贝沙坦联用比索洛尔对慢性心力衰竭患者细胞因子和左心室功能的影响。方法 选择慢性心力衰竭患者80例，随机分组，在常规抗心衰治疗的基础上，治疗组口服伊贝沙坦150mg Qd和比索洛尔5mg Qd，对照组口服伊贝沙坦150mg Qd，疗程为1年。治疗前后检测两组患者细胞因子和左心室功能指标，同时观察患者的不良反应。结果 两组患者治疗后血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1及白细胞介素-6较治疗前低（P＜0.05），治疗组改变比对照组更为明显（P＜0.05）。两组患者左室功能明显改善（P＜0.05），治疗组变化更明显（P＜0.05）。结论 伊贝沙坦与比索洛尔合用可明显降低慢性心衰患者细胞因子水平，明显改善左心室功能，是治疗慢性心力衰竭的合理方案。
[关键词] 伊贝沙坦；比索洛尔；心力衰竭；细胞因子；左心室功能
[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）32-01-03
The Effects of Combination of Irbesartan and Bisoprolol on Serum Cytokine Levels and Left Ventricular Function Parameters of Patients with Chronic Heart Failure.
ZENG Lizhong XIE Zhenhua YANG Weiping
1.The Chronic Diseases Hospital of Luohu District of Shenzhen City in Guangdong Province，Shenzhen 518023，China；2.Shenzhen City Luohu District Hospital for Chronic Diseases，Shenzhen 518023，China；3. Guangdong Province Huizhou Central People’s Hospital，Huizhou 516001，China
[Abstract] Objective To investigate the effects of combination of irbesartan and bisoprolol on the serum cytokine levels and left ventricular function of patients with chronic heart failure. Methods We chose 80 cases of chronic heart failure patients and randomly divided them. The patients in treatment group were administrated combination of irbesartan 150mg Qd and bisoprolol 5mg Qd for one year，and those in control group were only administrated irbesartan 150mg Qd for one year. Before and after the treatment，the levels of serum cytokine levels and left ventricular function parameters were measured，and the side effects of two groups were also observed. Results In both groups，the levels of the serum levels of cytokines including interleukin-1（IL-1），interleukin-6（IL-6） and tumor necrosis factor-α（TNF-α） were lower than those before treatment（P＜0.05）. Compared with the control group，the changes in treatment group were significant（P＜0.05）. The left ventricular functions of both groups were significantly improved（P＜0.05），and more significant changes were found in patients of treatment group（P＜0.05）. Conclusion Combination of irbesartan and bisoprolol can effectively lower the serum levels of cytokines in patients with chronic heart failure，and improve their left ventricular function. Therefore，it can be an ideal method of therapy for the patients with chronic heart failure.
[Key words] Irbesartan；Bisoprolol；Heart failure；Cytokine；Left ventricular function
慢性心力衰竭是指由各种心脏疾病导致心功能不全的一种常见临床综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排出量不能满足机体代谢需要，器官组织灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血，是各种器质性心脏病发展的最终阶段，也是导致心脏病患者死亡的重要原因。研究表明，慢性心力衰竭是一个以免疫激活和低程度的慢性炎症为特点的疾病。一些炎症因子能通过促进心肌细胞肥厚、心肌收缩功能恶化以及诱导心肌细胞凋亡，在心衰的发展过程中具有重要作用。其中，血清肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）及白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）等细胞因子异常激活参与了心力衰竭和心肌重构的发生过程，是心力衰竭重要的发病机制[1-3]。
伊贝沙坦（安博维，杭州赛诺菲-安万特民生制药有限公司）作为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，是高血压和慢性心衰治疗的一线药物[4，5]。比索洛尔是选择性β-肾上腺素受体阻断剂，能抑制慢性心力衰竭患者的心肌重塑，降低心衰死亡率[6]。本研究随机选择慢性心衰患者80例，探讨合用伊贝沙坦和比索洛尔对慢性心衰患者细胞因子和左室功能的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
采用随机的方式选择2006年10月～2008年9月在本院住院或门诊就诊的慢性心衰患者共80例，随机分成治疗组和对照组。在强心和利尿等常规治疗基础上，治疗组口服伊贝沙坦150mg/d，比索洛尔5mg/d；对照组口服伊贝沙坦150mg/d，疗程为1年。其中，治疗组共40例，男性29例，女性11例，平均（67±11）岁，按NYHA心功能分级为Ⅱ级31例，Ⅲ级9例；对照组40例，男性28例，女性12例，平均年龄（68±10）岁，Ⅱ级32例，Ⅲ级8例。两组患者在年龄、性别和心功能分级上均无显著差异（P=0.62，0.47，0.85）。入选的患者依据病史、症状、体征、超声心动图和X线检查等确诊慢性心衰，并除外急性脑血管病、肝肾功能不全和恶性肿瘤者。
1.2 检测指标
服药前和及服药后1年清晨抽取空腹血10mL，离心取血清置于-80℃冰箱保存待测。用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，试剂盒产于福建迈新生物公司，严格按照说明书操作。采用美国HP-1000型超声心动图机检测左室功能指标：左心室射血分数（EF）、心输出量（CO）、左室舒张末期容量（LVEDV）和左心室小径缩短率（FS）。同时严密观察患者不良反应。
1.3 统计学处理
采用SPSS13.0软件进行统计学分析。所有数据用（χ±s）表示，组间比较采用分组t检验，治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平比较
两组患者治疗前血清IL-1、IL-6和TNF-α水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后两组患者IL-1、IL-6和TNF-α水平降低（P＜0.05），但治疗组降低较对照组更为明显（P＜0.05）。见表1。
2.2 两组患者左心室功能指标比较
治疗前治疗组和对照组左心室功能指标无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组患者左心室功能均明显改善（P＜0.05），治疗组改善更加明显（P＜0.05）。见表2。
2.3 两组患者血压和心率比较
治疗组和对照组患者血压和心率治疗前无显著差异（P＞0.05）。治疗后两组患者血压和心率均有下降（P＜0.05），但是两组相比无明显差异（P＞0.05）。见表3。
2.4 不良反应观察
治疗组发生低血压3例，不良反应发生率是7.5%，对照组发生低血压2例，不良反应发生率是5%，两组无显著性差异（P=0.54）。所有患者未出现血管神经性水肿和肾功能不全等严重不良反应。
3 讨论
报道表明细胞因子在慢性心力衰竭病理生理和发病机制中起着重要的作用。慢性心力衰竭患者常伴炎症细胞因子的过度激活，导致IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子的过度分泌，促进心肌重塑， 引起心肌细胞凋亡、坏死和间质增生，造成心肌受损与加重心功能恶化，是慢性心力衰竭发生发展的重要机制[7]。其中，IL-1是由单核巨噬细胞产生的多肽物质，具有广泛的生物学活性，在调节机体免疫应答和炎症反应中起着重要的作用。IL-1能通过影响基因水平上的C型利钠肽表达，促进其在心衰中自分泌和内分泌作用，参与慢性心衰过程中的左心室心肌重塑[8]。IL-6是由一种具有多种生物学活性的细胞因子，可介导炎症细胞激活和炎症因子释放，导致炎症细胞聚集和心肌细胞损害。TNF-α是重要的炎性介质，可以通过促进内皮素-1产生，导致炎症和心肌细胞坏死，降低心肌收缩力，引起心肌损伤[9]。此外，TNF-α还可通过激活基质金属蛋白酶和抑制基质金属蛋白酶抑制剂表达参与细胞外基质重塑，促进心肌重塑，加重左心室衰竭的发生。IL-1、IL-6和TNF-α可通过心肌细胞与细胞因子受体反应，提高诱生型一氧化氮合成酶活性，削弱儿茶酚胺正性肌力作用，诱导氧自由基生成，促进心肌细胞凋亡及坏死，加速促进心肌重构。心肌损伤又可引起上述细胞因子过度分泌，形成恶性循环，促进心衰发生发展。因此，炎症细胞因子的过度激活是慢性心衰的重要发病机制。
伊贝沙坦能较完全地阻断血管紧张素Ⅱ和醛固酮的过度激活，是当前慢性心衰治疗的一线用药。本研究发现对照组患者经伊贝沙坦治疗后，细胞因子水平明显降低，左室功能改善，表明伊贝沙坦能有效抑制细胞因子的分泌，改善左室功能。血管紧张素Ⅱ与受体结合后，作用于核转录因子NF-κB并上调多种炎症细胞因子的基因转录，诱导IL-1和IL-6等多种炎症细胞因子分泌[10]。所以，伊贝沙坦可能通过阻断血管紧张素Ⅱ受体，抑制IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子的基因转录和分泌，抑制炎症反应并改善左心室功能。血管紧张素Ⅱ还能通过拮抗血管紧张素Ⅱ缩血管作用，增加肾脏血流，促进ET清除[11]，阻断ET和血管紧张素Ⅱ介导的细胞信号转导途径引起的心肌重塑，同时减少缓解肽降解，增加缓解肽水平，拮抗心肌细胞凋亡，防止心肌损伤和心功能受损。
比索洛尔是一种选择性β1受体阻滞剂，在目前各种选择性β1受体阻滞剂中特异性最高，能较完全地阻断神经内分泌系统过度激活产生的不良作用，是具有良好心血管保护作用的药物。本文发现联用伊贝沙坦和比索洛尔能更显著降低慢性心衰患者细胞因子水平，改善左心室功能，这表明比索洛尔可以协同伊贝沙坦，发挥抑改善左心室功能和心肌保护的作用。研究表明，炎症细胞因子的分泌与交感神经兴奋和儿茶酚胺产生增加有关[12]，所以，比索洛尔可能通过选择性阻断β1受体，抑制交感神经系统的过度激活，减少儿茶酚胺的产生，抑制上述细胞因子的基因转录及其分泌，降低血清IL-1、IL-6和TNF-α水平，改善左心室功能。同时，本研究发现两组患者治疗后血压和心率无显著差异，说明比索洛尔对慢性心衰患者细胞因子和左心室功能的作用与其对血压和心率的影响无关。同时，两组患者治疗不良反应较少，说明联用伊贝沙坦和比索洛尔有较好安全性。
总之，与单用伊贝沙坦相比，联用伊贝沙坦和比索洛尔能更有效降低慢性心衰患者细胞因子水平，改善其左心室功能，是慢性心力衰竭理想的治疗方案。
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（收稿日期：2011-07-28）
