【注射用依那西普说明书】 康柏西普说明书

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　　注射用依那西普用于类风湿关节炎(RA)：中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在内的DMARD(改善病情的抗风湿药)无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。下面是小编整理的注射用依那西普说明书，欢迎阅读。

　　注射用依那西普商品介绍

　　通用名：注射用依那西普

　　生产厂家: 德国Boehringer Ingelheim Pharma

　　批准文号：国药准字H20080557

　　药品规格：25mg/瓶×2瓶/盒

　　药品价格：￥0元

　　注射用依那西普说明书

　　【药品名称】

　　通用名称：注射用依那西普

　　商品名称：恩利

　　英文名称：Enbrel (Etanercept for Injection)

　　【成份】主要成份：依那西普

　　辅料：甘露醇、蔗糖和氨丁三醇(Tris)。

　　【性状】白色冻干粉。溶剂为澄清、无色液体。

　　【适应症】

　　类风湿关节炎(RA)：中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤(如果不禁忌使用)在内的DMARD(改善病情的抗风湿药)无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。

　　已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时，可降低X线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。

　　强直性脊柱炎(AS)：重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

　　【用法用量】

　　恩利需在有诊断和治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎经验的专科医生的指导下使用。

　　尚未进行药物相容性研究，禁止将依那西普与其他药物混合使用。

　　成人(18-64岁)：

　　类风湿关节炎：

　　推荐剂量为25mg每周二次(间隔72-96小时)或50mg每周一次，已证实50mg每周一次的给药方案是安全有效的(参见药理毒理部分)。

　　强直性脊柱炎：

　　推荐剂量为25mg每周二次(间隔72-96小时)或50mg每周一次。

　　老年患者(>65岁)：无需进行剂量调整。用法用量与18-64岁的成人相同。

　　肝肾功能损害的患者：无需进行剂量调整。

　　注射部位：

　　恩利的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见“注射用依那西普(恩利)的使用说明”。

　　处置：

　　依那西普冻干粉在使用前必须置于20C-80C冰箱内贮存，不可冷冻。恩利溶解后应立即使用。如果不立即使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2℃-8℃冰箱内，溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶(干燥天然橡胶)。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的过敏反应(变态反应)。

　　【不良反应】

　　注射部位反应是恩利治疗患者的常见不良反应。

　　临床试验中报道的严重不良事件：

　　在类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者中对恩利进行的安慰剂对照、活性对照和开放试验中报告的严重不良事件包括恶性肿瘤、哮喘、感染、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、晕厥、脑缺血、高血压、低血压、胆囊炎，胰腺炎、胃肠出血、滑囊炎、意识模糊、抑郁、呼吸困难、愈合异常、肾功能不全、肾结石、深静脉血栓、肺栓塞、膜型肾小球肾病、多发性肌炎、血栓性静脉炎、肝损伤、白细胞减少、局部麻痹、感觉异常、眩晕、变应性肺泡炎、血管性水肿、巩膜炎、骨折、淋巴结病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、嗜酸性细胞增多、血尿和肉瘤样病。

　　上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤(参见“特别警告”)。

　　上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。

　　严重感染：常见的非严重感染是上呼吸道感染。依那西普治疗达48个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为6.3%，包括脓肿(各种部位)、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、小腿溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。

　　在斑块型银屑病患者中进行的24周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1例患者报告严重感染(肺炎)。

　　曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、原虫感染、细菌感染(包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属)以及非典型分枝杆菌感染。常报告的侵袭性真菌感染为肺囊虫属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中(参见“注意事项”)。

　　全血细胞减少和再生障碍性贫血：上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡(参见“注意事项”)。

　　间质性肺病：上市后曾报告间质性肺病的病例(包括肺炎和肺纤维化)，有些造成了死亡。

　　依那西普和阿那白滞素联合治疗：

　　在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2%(3/139)的患者出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1000/mm3)。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复。

　　【禁忌】

　　对恩利中活性成份或其他任何成份过敏者。

　　脓毒血症患者或存在脓毒血症风险的患者。

　　对包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染的患者不能使用恩利治疗。

　　【警告】

　　严重感染使用恩利进行治疗的患者发生严重感染的风险增高，可能导致住院或死亡(见警告和不良反应)。而绝大多数出现上述情况的患者同时合用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质激素。

　　一旦患者发生严重感染或脓毒血症应停用恩利。

　　已报告的感染包括：

　　■活动性结核感染，包括再活化的潜伏性结核感染。结核感染患者反复出现播散性或肺外病变。患者使用恩利前和用药过程中，应检测潜伏性的结核感染。使用恩利治疗前必须治疗潜伏性的结核感染。

　　■侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和肺孢子虫病。患者有组织胞浆菌病或其他侵袭性真菌感染者，可能呈现播散性而非局限性病变。一些活动性感染患者的组织胞浆菌病的抗原和抗体检测可能为阴性。患者的侵袭性真菌感染有发展为严重全身性疾病风险时，应考虑给予经验性抗真菌治疗。

　　■因机会致病菌导致的细菌性，病毒性和其他感染。

　　慢性或反复感染的患者使用恩利治疗之前，应当仔细评估其承担的风险和受益。使用恩利治疗时和治疗后，应严密监测患者感染症状和体征的变化，包括那些治疗前的潜伏性结核感染检测结果呈阴性而可能发生结核感染的患者。

　　恶性肿瘤：

　　有报告使用TNF-拮抗剂，包括恩利，治疗的儿童和青少年患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，有些是致命的。

　　【注意事项】

　　特别警告：

　　曾有使用依那西普发生严重感染(包括脓毒血症和结核病)的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。也曾有机会致病菌感染的报告。需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。

　　如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

　　依那西普和阿那白滞素(Anakinra)联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用。

　　一项在180例标准治疗(包括环磷酰胺和大剂量激素)上加用依那西普的Wegener's肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用依那西普组患者的临床症状未改善更佳。依那西普治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性实体瘤更多。不推荐Wegener's肉芽肿患者使用依那西普治疗。

　　在一项48例使用依那西普或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，依那西普治疗无效，且治疗6个月后，依那西普治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用依那西普治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用依那西普治疗时，医生应谨慎使用。

　　一般注意事项

　　感染：

　　曾有使用依那西普发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染(包括侵袭性真菌感染)的报告(参见“不良反应”)。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑(如地方性真菌病)。

　　需要对在依那西普治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用依那西普。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件(如晚期糖尿病或糖尿病控制不良)，当考虑使用依那西普治疗时，应谨慎使用。

　　结核病(TB)：

　　已有报告使用TNF拮抗剂(包括依那西普)的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的再活化或新的感染。

　　在开始使用依那西普治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查(可以参考当地推荐的方法)。处方医生应注意结合菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。

　　如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用依那西普治疗。在依那西普开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用依那西普前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用依那西普治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。

　　应告知患者在使用依那西普治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病(例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热)的体征/症状均应寻求医学指导。

　　乙型肝炎病毒激活：

　　曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括依那西普在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒(HBV)激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。

　　尚不明确依那西普和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用依那西普时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用依那西普治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。

　　丙型肝炎恶化：

　　曾有使用依那西普治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确依那西普和丙型肝炎恶化的因果关系。

　　糖尿病患者的低血糖症：

　　曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用依那西普治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。

　　依那西普和阿那白滞素联合治疗：

　　与单独使用依那西普相比，依那西普和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐依那西普和阿那白滞素联合使用(参见“药物相互作用”和“不良反应”)。

　　依那西普和阿巴他塞联合治疗：：

　　在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。

　　变态反应：

　　常有报道与依那西普使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用依那西普并进行适当的治疗。

　　免疫抑制：

　　由于肿瘤坏死因子(TNF)可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂(包括依那西普)会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受依那西普治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。

　　当患者明显暴露于水痘.带状疱疹病毒时应暂停使用依那西普，并应考虑使用水痘.带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。

　　在免疫抑制或者慢性感染患者中依那西普的安全性和有效性尚不明确。

　　恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病：

　　上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告(包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤)(参见“不良反应”)。

　　在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。

　　曾报告采用TNF拮抗剂(包括依那西普)治疗的患者产生非恶性黑色素瘤皮肤癌(NMSC)。在依那西普的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比依那西普治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。推荐所有患NMSC风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。

　　在使用TNF-拮抗剂(包括依那西普)治疗的儿童和青少年患者中有致命恶性肿瘤(特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤)的报告。多数患者接受了免疫抑制剂的联合治疗。

　　疫苗接种：依那西普治疗过程中严禁使用活疫苗。

　　自身抗体形成：依那西普治疗可能会产生自身抗体(参见“不良反应”)。

　　血液学反应：

　　接受依那西普治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，非常罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用依那西普治疗时，应谨慎使用。使用依那西普过程中，所有出现血恶液质或感染征兆(比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白)的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查;如果确诊血恶液质，必须停止使用依那西普。

　　中枢神经系统(CNS)疾病：

　　罕见报告依那西普治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变(参见“不良反应”)虽然还没有依那西普用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。

　　联合治疗：

　　在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，依那西普与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且依那西普与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与依那西普或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。依那西普与其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)共同使用时，恩利的长期安全性还未确定。

　　尚未进行依那西普与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。

　　肾和肝功能不全：

　　根据药代动力学资料(参见“药代动力学”)，肝或肾功能不全患者无需进行剂量调整;针对这些患者的临床经验有限。

　　充血性心力衰竭：

　　心力衰竭(CHF)患者使用依那西普时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用依那西普的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价依那西普治疗心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是终结论，但其中一项试验的资料显示使用依那西普治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。

　　Wegener's氏肉芽肿：

　　在一项平均持续时间为25个月安慰剂对照试验中，89名成年患者接受依那西普和标准疗法(包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素)，结果并未显示依那西普对Wegener's氏肉芽肿的治疗有效。依那西普治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用依那西普治疗Wegener's氏肉芽肿。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】

　　没有开展妊娠妇女使用依那西普的研究，因此尚未建立妊娠妇女使用依那西普的安全性。不推荐妊娠妇女使用依那西普，建议育龄妇女在依那西普治疗期间不要怀孕。仅在当明确需要时，妊娠妇女才可使用依那西普治疗。

　　哺乳期的使用：

　　尚未建立哺乳期妇女使用依那西普的安全性，尚不明确依那西普是否通过人的乳汁分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，依那西普可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到依那西普。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用依那西普。

　　【儿童用药】不适用

　　【老年用药】无需根据患者年龄进行剂量调整。

　　【药物相互作用】

　　依那西普和阿那白滞素联合治疗：

　　与单独使用依那西普或者阿那白滞素治疗的患者相比，两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高(历史数据)。

　　另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用依那西普的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用依那西普和阿那白滞素后，严重感染(7%)和中性粒细胞减少的发病率增高(参见“注意事项”和“不良反应”)。尚未证实依那西普和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。

　　依那西普和阿巴他塞联合治疗：

　　在临床研究中，依那西普和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用(参见“注意事项”)。

　　依那西普和柳氮磺胺吡啶联合治疗：

　　在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用依那西普后，与单用依那西普和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。

　　无药物相互作用：

　　临床试验发现，依那西普与糖皮质激素、水杨酸盐类药物(除柳氮磺胺吡啶外)、非甾体抗炎药(NSAIDs)、镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。(疫苗使用参见“注意事项”)

　　未发现与地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物.药物相互作用。

　　【药物过量】

　　在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到依那西普的剂量限制性毒性。尚未建立依那西普的大耐受剂量。以16mg/m2(-25mg)每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的大静脉负荷剂量为32mg/m2。

　　一位类风湿关节炎患者错误的连续3周每周2次自行皮下注射62mg依那西普后未出现不良反应。目前尚未发现依那西普的解毒剂。

　　【药理作用】

　　类风湿关节炎和强直性脊柱炎的关节病理多数是由前炎性分子介导的，这些分子与一个由肿瘤坏死因子(TNF)控制的网络相联系。TNF是类风湿性关节炎炎性反应中一起主导作用的细胞因子。在强直性脊柱炎患者的血清和滑膜组织也可以发现TNF水平升高。

　　依那西普是细胞表面TNF受体的竞争性抑制剂，可以抑制TNF的生物活性，从而阻断了TNF介导的细胞反应。依那西普可能还参与调节由TNF诱导或调节的其它下游分子(如：细胞因子、黏附分子或蛋白酶)控制的生物反应。

　　TNF是前炎性细胞因子，结合于两个不同的细胞表面受体：55千道尔顿(p55)和75千道尔顿(p75)的肿瘤坏死因子受体(TNFR)。两种TNFR自然状态下都以膜结合的和可溶的形式存在。可溶性TNFR被认为可以调节TNF的生物活性。

　　TNF主要以同型三聚体的形式存在，它们的生物活性依赖于与细胞表面TNFR的交联。与受体单体相比，可溶性受体二聚体(如：依那西普)对TNF具有更高的亲和力，被认为是对TNF结合于其细胞受体的更有效的竞争性抑制剂。除此之外，利用一个免疫球蛋白的Fc区域作为融合元件以使构建的二聚体受体得到更长的血清半衰期

　　【毒理研究】

　　在依那西普的毒理学研究中没有明显的剂量限制性毒性或靶器官毒性。一系列离体和在体研究认为依那西普没有遗传毒性。由于在啮齿类动物出现了中和抗体，所以未进行依那西普的致癌性研究和对生育力及围产期毒性的标准评估。

　　小鼠和大鼠单次皮下注射2000mg/kg或单次静脉注射剂量1000mg/kg后，依那西普未产生致死性或显著的毒性体征。猕猴持续4周或者26周每周两次，每次15mg/kg(该剂量下AUC比人体推荐剂量25mg时测得的AUC高27倍以上)后，未发现剂量限制性毒性或靶器官毒性。

　　【药代动力学】

　　依那西普的血清浓度以ELISA方法测定，该方法可以检测出与ELISA反应的降解产物及其原型成分。

　　依那西普从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度。绝对生物利用度为76%。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射25mg依那西普后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66μg/ml，曲线下面积为235±96.6μg.hr/ml。未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。

　　依那西普的浓度时间曲线为双指数曲线。依那西普的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L。

　　依那西普从体内清除缓慢。半衰期长，约70小时。类风湿关节炎患者的清除率约为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低。此外，依那西普的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。

　　50mg依那西普每周一次(n=21)和25mg依那西普每周二次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4mg/l和2.6mg/l;Cmin分别为1.2mg/l和1.4mg/l;部分AUC分别为297mgh/l和316mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2种治疗、交叉试验中，依那西普单剂50mg/ml注射与二支25mg/ml同时注射是生物等效的。

　　在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50mg依那西普每周一次(N=154)和25mg每周二次(N=148)，依那西普稳态AUC分别为466μg.hr/mL和474μg.h/mL。

　　虽然在给与患者与志愿者注射放射标记的依那西普后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏或肝脏功能衰竭的患者出现血清依那西普浓度升高。肾脏或肝脏功能不全无需进行剂量调整。男性和女性之间无明显药代动力学差异。

　　甲氨蝶呤对依那西普的药代动力学无影响。依那西普对甲氨蝶呤在人类的药代动力学影响尚未进行研究。

　　【贮藏】

　　恩利使用前于2℃-8℃冰箱内贮存。避免冻结。

　　恩利溶解后应立即使用。已证明在2℃-8℃的条件下可保持48小时的化学和物理稳定。然而从微生物学角度考虑，恩利应立即使用。

　　如果不能及时使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2℃-8℃冰箱内，使用者应确保贮存时间，通常在2℃-8℃的条件下不超过6小时，除非溶解是在严格控制并经过验证的无菌条件下进行的。

　　【规格】25mg/瓶×2瓶/盒

　　【有效期】36个月。

　　【批准文号】注册证号S20120006

　　【原批准文号】注册证号S20100019

　　【生产厂家】德国BoehringerIngelheimpharmaGmbH&Co.KG

　　注射用依那西普使用常见问题

　　问：注射用依那西普可能存在哪些不良反应?

　　答：注射部位反应是恩利治疗患者的常见不良反应。

　　临床试验中报道的严重不良事件：

　　在类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者中对恩利进行的安慰剂对照、活性对照和开放试验中报告的严重不良事件包括恶性肿瘤、哮喘、感染、心力衰竭、心肌梗塞、心肌缺血、胸痛、晕厥、脑缺血、高血压、低血压、胆囊炎，胰腺炎、胃肠出血、滑囊炎、意识模糊、抑郁、呼吸困难、愈合异常、肾功能不全、肾结石、深静脉血栓、肺栓塞、膜型肾小球肾病、多发性肌炎、血栓性静脉炎、肝损伤、白细胞减少、局部麻痹、感觉异常、眩晕、变应性肺泡炎、血管性水肿、巩膜炎、骨折、淋巴结病、溃疡性结肠炎、肠梗阻、嗜酸性细胞增多、血尿和肉瘤样病。

　　上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤(参见“特别警告”)。

　　上市后曾观察到与依那西普治疗有关的注射部位的出血和瘀血。

　　严重感染：常见的非严重感染是上呼吸道感染。依那西普治疗达48个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为6.3%，包括脓肿(各种部位)、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、小腿溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。

　　在斑块型银屑病患者中进行的24周安慰剂对照试验中，依那西普治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。依那西普治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1例患者报告严重感染(肺炎)。

　　曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、原虫感染、细菌感染(包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属)以及非典型分枝杆菌感染。常报告的侵袭性真菌感染为肺囊虫属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中(参见“注意事项”)。

　　全血细胞减少和再生障碍性贫血：上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡(参见“注意事项”)。

　　间质性肺病：上市后曾报告间质性肺病的病例(包括肺炎和肺纤维化)，有些造成了死亡。

　　依那西普和阿那白滞素联合治疗：

　　在对同时接受依那西普和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用依那西普相比，同时使用依那西普和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2%(3/139)的患者出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1000/mm3)。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复。

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