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文章编号：1009-5519（2008）13-1990-03 中图分类号：R5 文献标识码：A 临床上将高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高血压肾损害。在过去10年中，美国终末期肾病(ESRD)的发病率以每年9%的速度增长，其中因高血压而引起的ESRD新患者占28%[1]。近年来，我国高血压导致ESRD的发生率正呈逐年上升的趋势，已成为ESRD的主要病因之一[2]。因此，进一步探讨原发性高血压肾损害的发病机制，尽早诊断和治疗是防治高血压肾损害的关键。本文综述了原发性高血压病肾脏的损伤机制、检测与治疗机制。
1 肾脏的损伤机制与原发性高血压
1.1 肾脏血流动力学改变：近年来大量的临床及实验研究均表明，高血压一旦发生肾血管阻力（RVR）升高，肾血流量（RBF）下降，肾小球滤过率（GFR）尚保持在正常范围内，滤过分数则升高，这在高血压早期甚至高血压前期即可观察到。由于出球小动脉的收缩程度较入球小动脉更为显著，使GFR在肾血流量下降的同时仍然保持在正常范围。高血压早期肾小球前小动脉即出现收缩，早期这种肾血管的收缩是功能性的、可逆的。以后随着高血压持续发展，肾血管结构发生改变出现肾小动脉硬化，肾小球顺应性下降，血管对药物的舒张反应消失，加之入球小动脉管壁增厚，官腔狭窄，使RBF进一步下降，GFR随之下降，肾小球呈缺血性损害。
然而，由于在部分高血压导致的肾小球硬化中并未观察到肾小动脉硬化，近来的观点认为高血压性肾损害并不完全为缺血性损伤，更重要的是肾小球内高跨模压、高滤过压导致的损伤。这种肾小球毛细血管的高跨模压、高滤过压的产生主要与以下因素有关：（1）由于有效肾单位数目减少，非缺血性肾单位出现代偿性肥大，入球小动脉阻力下降，毛细血管跨模压增高；（2）系统性高血压程度严重以及长期持续存在，或者入球小动脉功能失调未能发生相应的收缩，导致高的血压传递入肾小球毛细血管内。因此原发性高血压患者体内存在两种功能异常的肾单位：一种是以缺血性低灌注为特征的肾单位，这种肾单位在高血压性肾脏中仅占很少一部分；大多数是代偿性的以高灌注为特征的健存肾单位。
1.2 非血流动力学因素
1.2.1 血管活性肽：高血压状态持续存在时，血管内皮功能受损，释放内皮素-1（ET-1）等缩血管物质增加，肾上腺髓质素(ADM)的相关性代偿性增高，当有降低血压和肾脏保护作用的ADM代偿作用相对不足，打破了维持血管正常功能的精细平衡，造成血管内皮功能受损，肾血管重塑，管腔变窄，顺应性下降，阻力增加，最终导致原发性高血压及其肾脏损害的发生[3]。
1.2.2 自身免疫机制：研究表明[4]，高血压病肾损害患者抗β1和M2受体抗体阳性率明显高于高血压无肾损害患者及血压正常者，高血压肾损害组血浆中神经内分泌激素水平(PRA、ALD、CA、E、NE)明显增高，提示自身抗体与高血压合并肾损害发病密切相关。
1.2.3 锂-钠反转运异常（Li-Na CT）：Li-Na CT是体内细胞内锂与细胞外钠交换的一种膜功能。Li-Na CT增加反应了细胞膜动力异常，广泛异常的Li-Na CT在糖尿病及心血管疾病的发病机制中占有重要地位。原发性高血压患者锂-钠反转运增加，导致肾小球滤过率和滤过分数增加，近端肾小管钠重吸收增加，微量蛋白尿增加，以及血浆肾素活性增高。
1.2.4 代谢异常：包括胰岛素抵抗、高尿酸血症、脂质代谢紊乱及凝血纤溶异常导致凝血倾向。
胰岛素是机体调节糖、脂肪和蛋白质代谢的激素，而胰岛素抵抗又是高血压病发生和发展的重要环节。张守荣等[5]的研究结果显示，服用卡托普利和二甲双胍的实验组SHR血压下降幅度明显大于单用卡托普利的对照组，且给药3个月处死后病理观察发现，实验组肾脏的损害明显轻于未做任何治疗的模型组和单纯降压的对照组。这表明胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存在可能是导致高血压肾损害的机制之一。
高血压可使肾脏血循环障碍，局部组织缺氧，通过乳酸的作用减少尿酸盐的清除，增加尿酸的生成。高血压患者血尿酸浓度增高提示肾血流量减少，是肾脏受损的早期表现。无血肌酐浓度增高的原发性高血压患者，血尿酸增高可作为早期肾损害的识别标志[6]。高血压病患者多合并有脂质代谢紊乱。有研究证实[7]脂蛋白(a) Lp(a)水平随肾功能损害的加重明显升高，提示Lp(a)水平与高血压肾损害的发生相关。
血管内皮细胞和平滑肌细胞受到机械损伤后，细胞外基质分泌增加并产生大量抑制细胞外基质降解的酶如纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)，导致肾小动脉玻璃样变甚至硬化。
1.2.5 种族及遗传背景：美国原发性高血压有肾功能损害者，黑人为白人的5~6倍。在相同血压条件下，黑人的肾脏更易受损，可能与黑人盐敏感型较多有关。有高血压家族史，尤其是父母双亲均患有高血压的子女比无高血压家族史的高血压病患者肾脏早期损害明显增加，说明遗传因素与高血压肾损害相关[8]。
2 肾脏功能损伤的检测
2.1 实验室检查
2.1.1 尿微量白蛋白：微量白蛋白是肾小球电荷选择性屏障损伤的主要标志性蛋白。正常情况下，绝大部分微量白蛋白不能通过滤过膜；肾小球硬化、滤过膜通透性增加或者电荷屏障破坏时，微量白蛋白排泄增加，在尿中大量出现。李庆祥等[9]对502例原发性高血压肾损害患者进行尿微量白蛋白检测，结果显示213例患者尿微量白蛋白异常，且收缩压、舒张压均显著增高，提示尿微量白蛋白与原发性高血压肾损害紧密相关。尿微量蛋白检测可判断原发性高血压早期肾损害的部位及严重程度[10]。
2.1.2 血、尿β2-微球蛋白：正常人体β2-微球蛋白的合成和分泌相当恒定。β2-微球蛋白能自由通过肾小球滤过，其中99．9％ 以上被近曲小管重吸收和分解，而不被肾小管分泌，从尿中分泌甚微；近曲肾小管功能受损害时，β2-微球蛋白从尿中排出增多。研究显示，β2-微球蛋白是反映高血压早期肾脏损害非常敏感的指标[11]。
2.1.3 尿N-乙酰-β-葡萄糖甘酶（NAG）：NAG是一种重要的溶酶体水解酶，此酶在尿中稳定。因为NAG在肾近曲小管上皮细胞溶酶体中含量最丰富，故其可作为肾小管实质细胞损害及肾小管功能损害的标志[12]。
2.2 动态血压监测（ABPM）：由于ABPM为连续动态的监测血压，较少受心理及人为因素干扰，故更接近人体日常血压水平。文献报道[13]，动态收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平的升高及其压力负荷的加重是高血压患者肾功能受损的基础，尤以SBP的影响为著；ABPM在评价高血压肾脏受损方面较偶测血压（CBP）有更好的相关性及预测性，可作为诊断和预测高血压病早期肾损害的简便易行、可靠的好方法。
2.3 超声多普勒肾血流测定：有研究表明[14]，原发性高血压合并肾脏早期损害的患者肾叶间动脉阻力指数明显增高，超声多普勒肾血流检查测定肾叶间动脉血流阻力指数，不仅可以很清楚地看到肾内血管，而且可以准确测量肾血流速度，推测肾内血管床阻力，对预测和诊断原发性高血压早期肾损害具有重要的价值，可作为简便易行较可靠的诊断方法。
2.4 放射性核素肾显像测定：有效肾血浆流量(ERPF)是重要的肾功能参数，能较好地反映肾实质功能。研究证实[15]，通过肾显像测定ERPF，发现ERPF与反映肾小管损害的指标如尿β2-MG、NAG有高度相关性，说明放射性核素肾显像测定ERPF可较好地反映高血压肾损害早期肾小管损害程度。
3 高血压肾损害的防治
3.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)： ACEI能通过血流动力学效应及非血流动力学效应两种途径延缓肾损害进展，是目前保护肾脏最有效的药物。ACEI对高血压肾损害患者肾组织局部增加的ACE活性有明显的抑制作用，能明显降低肾组织局部血管紧张素Ⅱ(AngII)水平，阻断RAS系统的作用，从而降低肾出球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压，降低肾小球基底膜通透性，减少尿蛋白排泄，延缓肾损害的进展。此外，ACEI还可通过抑制Ang Ⅱ的生成，抑制Ang Ⅱ对肾小球细胞的作用，减少细胞外基质(ECM)的产生并增加其分解，从而减少ECM肾小球内蓄积，改善和保护肾功能。
在应用ACEI过程中应注意以下3点：（1）肾功能不全者，Scr>265 μmol/L不宜使用ACEI。因为在此时须依赖肾小动脉高度收缩保持肾小球内“三高”才能代偿排毒。此外，ACEI也易诱发高血钾；（2）肾功能不全者在用ACEI的最初2个月内Scr上升，当升高幅度30％即为异常，常见于肾缺血，此时应立即停止用ACEI，若继续使用可能会诱发急性肾小管坏死。老年人更易发生应停用。应选择对肾组织渗透力高、双通道排泄的ACEI。
3.2 血管紧张素受体阻滞剂(ARB)：该类药物有ACEI类似疗效。ARB的肾脏保护作用与以下因素有关：ARB能改善肾间质纤维化，延缓肾小球硬化的进展；ARB能使高血压患者尿蛋白排泄量下降；下调转化生长因子-β的表达，减少糖蛋白及胶原等细胞外基质蛋白的表达，延缓肾脏肥大过程；抑制肾小球系膜细胞的异常增殖，阻止了细胞外基质合成，延缓肾小球硬化；当AT1-R被阻断后，增加的Ang lI作用于AT2-R，AT2-R在肾脏实质血管分布较多，参加肾脏血流调节和利尿。AT2-R通过激活激肽/NO/GMP系统，并由细胞色素P450旁路介导引发内皮依赖性血管扩张，以调整肾小球血流量[16]。
3.3 钙离子拮抗剂（CCB）：CCB拮抗了钙离子介导的血管紧张素和去甲肾上腺素缩血管的第二信使作用，消除原发性高血压患者肾小球出球动脉的进一步收缩的作用，亦达到肾脏保护作用。CCB可以通过以下途径改善肾脏损害：（1）改善肾血流动力学；（2）减轻肾小球肥大所致的损伤；（3）抑制系膜细胞(MC)对大分子的捕获；（4）抑制促有丝分裂的细胞因子的作用；（5）清除氧自由基。与ACEI相比，CCB不引起高血钾症及Scr升高。因此在原发性高血压并发肾功能不全时应用CCB相当广泛。
3.4 其他降压药：如利尿药、β受体阻滞剂及α受体阻滞剂等，都具有血压依赖性肾脏保护作用，因降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”。但至今尚未发现它们具有非血压依赖性肾脏保护作用。为此，它们在降压治疗上多为配伍用药。
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收稿日期：2008-02-19
