心肌缺血再灌注损伤研究意义【心肌缺血后处理的研究概况】

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  【摘要】缺血后处理(Ischemic Postconditioning,IPTC)是指对缺血心脏实施供血重建之前进行反复多次短暂的缺血/再灌注,可减轻供血重建的再灌注引起的心肌损伤。由于它简便,有效,尤其是可在缺血后进行干预,因此,与早已为人们熟知的缺血预处理相比,缺血后处理具有广泛的应用前景。本文对缺血后处理的干预时机与心脏保护作用的关系,其主要的保护机制灌注损伤补救激酶(reperfusion injury salvage kinase,RISK)途径和其他形式的缺血后处理等方面进行阐述。
  【关键词】缺血后处理;心肌缺血;再灌注损伤
  【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)10-0001-01
  
  冠状动脉性心脏病是危害人类健康的重要疾病,其发病率与死亡率与年俱增。溶栓疗法和血管成形术恢复冠状动脉血流是治疗该病的重要方法,然而长时间的心肌缺血后的再灌注会引起细胞一系列的损伤,即缺血再灌注损伤[1]。Murry[2]等在1986年提出了缺血预处理对心肌具有保护作用,即,在心肌缺血前进行反复多次短暂的缺血/再灌注后,可提高心肌对缺血的耐受力。但是,冠状动脉性心脏病的发作往往无法预知,因此,缺血预处理的临床应用非常受限制。高峰[3]等于1999年报道大鼠心肌细胞缺氧/复氧模型的缺氧后处理对已缺氧心肌细胞具有明显的抗复氧损伤作用,认为缺氧后处理可提高细胞存活率,减少细胞凋亡。之后,Zhao[4]等提出了缺血后处理,在犬心肌梗死模型中,对长时程缺血的心肌在供血重建之前进行3次缺血30秒再灌30秒,可产生与缺血预处理相似的保护作用。这一研究结果立即引起了广泛关注,与缺血预处理相比,缺血后处理更具广泛的应用前景。
  
  1心肌缺血后处理的动物模型
  
  缺血后处理具有减少心肌梗死范围、改善缺血后心肌收缩功能、保护内皮细胞、抗凋亡、抗再灌注损伤的作用,其实验模型分为在体动物、离体动物、细胞培养三个层次。
  制备在体动物缺血后处理模型的常用方法是通过手术阻断与开放冠脉,但其耗时长,效率低。改良方法有用呼吸面罩替代气管插管,撑开肋间替代开胸暴露心脏,推管法与压管法相结合制造左冠脉缺血模型,或从右胸腔入路,将结扎线置于细皮管从而避免二次开胸[5]。离体动物模型的制备通常是把离体的心脏移至Langendorff 离体灌流装置,通过控制灌流的液体来模拟缺血、灌注等作用效果。
  
  2缺血后处理对心脏的保护作用
  
  缺血后处理对心脏的保护效应受以下几方面的影响:①缺血时间。资料表明,不同缺血时间后处理的效果有差异[6]。②缺血后处理的干预时机。干预时机在很大程度上决定了其对心脏的保护作用,但何时是最佳干预时间目前尚存争议。Yang等[7]在兔心肌缺血模型上发现,缺血后10min进行再灌注/缺血,其缺血后处理的保护作用消失。有研究报道若在再灌注开始1min后再进行后处理干预,其对心脏的保护作用也消失。然而一些研究得出与上述不同的结果。③缺血后处理的灌注次数。不少学者认为3次循环的缺血后处理具有明显的心肌保护作用,例如,Kin[7]等报道将大鼠心肌缺血模型中3次的缺血10s再灌注10s增加到6次,心脏的梗死面积并不随之减少。Yang等[10]的结果类似,认为在家兔心肌缺血模型中将4次的缺血30s再灌注30s提高到6次,心肌的梗死面积并未得到改善。另有报道结果不尽相同。④缺血后处理对高胆固醇血症和衰老心肌的保护作用。缺血后处理对于再灌注心脏的保护作用目前已得到了广泛的认可,但是由于冠状动脉缺血性心脏病主要发生在老年人,他们往往伴有高胆固醇血症,故缺血后处理对于伴有高胆固醇血症的心脏保护作用效应如何值得探讨。对该内容的道结果不一致。高胆固醇血症的兔子为模型,在30 min的缺血后分别进行4轮和6轮的缺血30s再灌注30s,结果显示,缺血后处理并不能减少心肌梗死的面积[8]。而Joan[9] 则报道缺血后处理对衰老和年轻的心脏均具有抗再灌注性心律失常的作用。
  
  3 缺血后处理的保护机制
  
  缺血后处理效应所涉及的信号传导机制主要是PI3K-Akt途径。再灌注早期,再灌注损伤补救激酶(RISK)途径开始发挥保护作用,其详细过程待研究。资料表明其可能和上调细胞膜A2腺苷受体和延缓内源性腺苷的冲刷有关。但是对于Akt的激活对抗再灌注期间所导致的心肌损伤的效应报道不一,可能与前文所提及的影响因素即缺血时间、干预时机、缺血后处理灌注次数等不同有关,也可能因为PI3K-Akt途径须在一定条件下才能发挥心脏保护作用:①eNOS。在缺血后处理过程中, eNOS磷酸化从而促进NO产生,而NO具有保护血管内皮细胞,降低心肌梗死面积等作用。此外生成的NO可经cGMP途径进一步激活PKG,减少再灌注期间心肌损伤[9],其可以通过抑制mPTP的开放实现对心肌的保护作用[10]。mPTP是一种线粒体膜上的蛋白质通透性孔道,使分子质量小于1500的物质进入线粒体,从而引发一系列凋亡诱导因子释放。②核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)。鼠离体模型中在再灌注初期给予磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂后心肌的保护作用较对照组比减弱,与此同时,缺血后处理组的p70S6K含量较对照组增多,可能是PI3K-Akt途径使核糖体S6蛋白激酶(p70S6K)的表达增加而发挥对心肌的保护作用。③GSK-3 。GSK-3 的肽链中含有丝氨酸/ 苏氨酸(Ser/Thr),活化的GSK-3 具有诱导细胞凋亡的作用。缺血后处理可通过PI3K-Akt途径提高GSK-3(Ser)磷酸化的水平,降低GSK-3 活性以达到对诱导细胞凋亡的抑制作用。
  
  4 其它形式的心肌缺血后处理
  
  其它形式的心肌缺血后处理主要有:①远程缺血后处理:即在长时程的缺血之后,通过对远隔器官进行数次短暂的缺血,再灌注来改善心肌对缺血的耐受力,其机制与再灌注损伤RISK途径中的PI3K-Akt途径通路有关。②药物后处理:指在缺血之后、再灌注之前使用模拟内源性保护机制的药物来产生类似后处理的保护作用。虽然对其机制了解不多,但实验证明其与缺血预处理介导的机制有许多类似之处,例如激活G蛋白偶联受体,PKC,MEK 1/2-ERK 1/2途径,PI3K-Akt途径从而抑制mPTP的开放。③渐处理:是后处理的一种改良方式,即在心肌缺血之后缓慢地恢复冠状动脉血流。渐处理和后处理均可促进再灌注后心功能的恢复,降低再灌注后心率失常的发生等。与后处理相比,渐处理不附加额外的缺血干预,因此对临床工作具有良好的应用前景。
  
  5 心肌缺血后处理临床应用
  
  由于缺血后处理简便有效,可在缺血后进行干预,因此较缺血预处理相比,具有广泛的应用前景。近年来一些研究者将心肌缺血后处理应用于临床,发现其对人体同样具有保护作用,降低血清CK水平、减少心肌梗死患者的心肌梗死面积等。虽然由于缺血后处理对抗再灌注引起的心肌损伤效应与缺血时间、缺血后处理的干预时机、缺血后处理的方式等关系密切,目前的研究多是建立在动物模型上,而且由于存在种族及个体之间的差异,其对人体的影响还有待进一步临床试验。但是将其广泛应用于临床是指日可待的。
  
  参考文献
  [1]Buja LM. Myocardial ischemia and reperfusion injury[J]. Cardiovasc Pathol, 2005, 14(4) : 170 - 1755
  [2]Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myoeardium [J]. Circulation, 1986, 74 (5) : 1124 - 1136
  [3]高峰, Yan WL, Geng YJ, et al. 缺氧后处理对大鼠缺氧-复氧心室肌细胞的保护作用[J]. 心功能杂志, 1999,11 (4) : 241 - 242
  [4]Zhao ZQ, Corvera JS, Halkos ME, et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion : comparison with ischemic preconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2003, 285(2) : H579 - 88
  [5]刘志强,程彦斌. 改良法创建兔心房室结缺血再灌注损伤模型[J]. 中国心血管杂志,2005,10(1) : 43 - 45.
  [6]Yang XM, Bradley Proctor, Lin Cui, et al. Multiple, brief coronary occlusions during early reperfusion protect rabbit hearts by
  targeting cell signaling pathways.[J] Journal of the American College of Cardiology, 2004, 44, (5) : 1103-1110
  [7]Kin H, Zhao ZQ, Sun HY, et al. Postconditioning attenuates myocardial ischemia reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J]. Cardiovasc Res, 2004, 62 (1) : 74 - 85
  
  [8]Efstathios K, Iliodromitis, Anastasia Zoga, et al. The effectiveness of postconditioning and preconditioning on infarct size in hypercholesterolemic and normal anesthetized rabbits[J].Atherosclerosis, 2006, 188(2) : 356-362
  [9]Joan Dow, Anil Bhandari, Robert A. Kloner, et al. Ischemic Postconditioning"s Benefit on Reperfusion Ventricular Arrhythmias Is Maintained in the Senescent Heart [J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2008, 13(2) : 141 - 148
  [10]Rastaldo R, Pagliaro P, Cappello S, et al. Nitric oxide and cardiac function[J]. Life Sci, 2007, 81(10) :779 - 793

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