【伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期大肠癌的临床观察】 伊立替康和氟尿嘧啶

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  【摘要】目的:观察伊立替康(CPT-11)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)与亚叶酸钙 (CF)治疗晚期大肠癌的临床疗效和不良反应。方法:24例晚期大肠癌患者采用CPT-11 180 mg/m2,化疗第一天ivgtt 90 min;CF 100 mg/d,ivgtt,d1~5;5-FU 500 mg/m2,ivgtt,d1~5,21 d为1周期,治疗2个周期以上评价疗效。结果:24例均可评价疗效,CR 0例,PR 9例,NC 7例,PD 8例,有效率(CR+PR)37.5%。中位疾病进展时间(TTP) 6.7个月。不良反应主要为迟发性腹泻、中性粒细胞减少及乙酰胆碱综合征。结论:CPT-11联合5-Fu/CF治疗晚期大肠癌疗效肯定,安全性好,不良反应可耐受,可使大部分患者临床获益。
  【关键词】结直肠肿瘤;化学疗法;伊立替康;氟尿嘧啶;亚叶酸钙
  文章编号:1009-5519(2008)16-2395-02 中图分类号:R73 文献标识码:A
  
  我们在2005年1月~2006年12月应用新抗癌药:伊立替康(CPT-11)加5-氟尿嘧啶(5-FU) 与亚叶酸钙(CF)治疗24 例晚期大肠癌,取得较好效果,现报道如下。
  
  1 资料和方法
  
  1.1 病例选择:24例患者均经病理组织学或细胞学证实为晚期大肠癌。其中男15例,女9例,年龄29~68岁,平均52岁;结肠癌13例,直肠癌11例。复发、转移癌经纤维结直肠镜、X线、B超、CT等确诊。转移部位:肝转移10例,肺转移5例,淋巴结转移11例,局部复发8例。病理分型:低分化腺癌8例,中分化腺癌12 例,黏液腺癌4例。全部病例治疗前均有可测量或可评价的临床病灶,直径>1 cm,Karnofsky评分70~100分,中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L,血小板≥100×109/L,胆红素在正常范围内,转氨酶小于正常高值的2倍,血清肌酐值小于正常高值的1.5 倍,心电图正常。
  1.2 治疗方法:CPT-11 180 mg/m2,化疗第一天ivgtt 90 min;CF 100 mg/d,ivgtt,d1~5;5-Fu 500 mg/m2,ivgtt, d1~5,21 d为1周期,治疗2个周期以上评价疗效。
  1.3 评价标准:根据WHO统一评价标准,疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(NC)和疾病进展(PD)。有效率(RR)=CR+PR,临床获益率(CBR)=CR+PR+NC。不良反应按WHO急性及亚急性毒性标准分为0~Ⅳ度。肿瘤进展时间(TTP):指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。
  
  2 结果
  
  2.1 近期疗效:全组24例均可评价疗效,CR病0例,PR 9例(37.5%),NC 7例(29.1%),PD 8例(33.3%),有效率(CR+PR)为37.5%。临床获益率(CBR)66.6%,TTP 2~17个月,中位TTP 6.7个月。
  2.2 不良反应:24例患者均可评价不良反应,常见不良反应为消化道反应,包括恶心、呕吐及迟发性腹泻,多为Ⅰ~Ⅱ级,Ⅲ级迟发性腹泻仅4.16%(1/24)。乙酰胆碱能综合征发生率Ⅰ~Ⅱ级33.3%(8/24),表现为流泪、流涕、口腔分泌物增多等,可耐受。血液学毒性主要为中性粒细胞减少和血小板减少,多为Ⅰ~Ⅱ级, Ⅲ级发生率较低, 仅为8.33%(2/24)。见表1。
  
  
  3 讨论
  
  CPT-11是近年来用于治疗多种常见肿瘤的药物,尤其是对大肠癌有较好疗效。它是一种半合成的可溶性喜树碱衍生物,为特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,拓扑异构酶Ⅰ是DNA 复制延续的关键酶。CPT-11与拓扑异构酶Ⅰ和DNA 形成的复合物牢固结合,阻止拓扑异构酶Ⅰ修复DNA 缺口,造成DNA 不可逆断裂。在细胞复制中这种断裂可阻碍DNA 复制和RNA 形成,使DNA产生不可逆的损伤,最终使肿瘤细胞死亡[1]。CPT-11进入体内迅速被转化为活性代谢产物SN-38,SN-38抗肿瘤作用比CPT-11高100~1 000倍。Saltz等[2]报道,CPT-11单药有效率为18%,CPT-11+Mayal方案的有效率为39%,Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为31.4%。管忠震[3]报道单药CPT-11治疗晚期大肠癌RR 16%,SD 48%。且既往5-FU治疗无效者仍可获20%的缓解率。40多年来,大肠癌的化疗均以5-FU为主, 其单药有效率为10%~20%,中位生存时间为6~8个月,5-FU在体内转化为氟尿嘧啶核苷,对胸腺嘧啶核苷合成发挥抑制作用;可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TS),阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷,影响瘤细胞酶系,阻止核酸生物合成,使DNA/ RNA前体合成受阻,从而抑制DNA/RNA形成及肿瘤细胞代谢,CF是5-FU的增效剂,在体内代谢为还原型四氢叶酸,提高了三元复合物的稳定性,增加5-FU对TS的抑制。5-FU抑制肿瘤核酸成,CPT-11抑制瘤细胞核酸重组,两者在体内有协同作用。伊立替康/5-FU/CF方案首先在美国被批准作为晚期结直肠癌的标准方案。本组共收治晚期大肠癌24例,CR 0例,PR 9例,有效率37.5%(9/24),临床获益率(CBR)66.6%,中位疾病进展时间( TTP)6.7个月。与国内樊青霞等[4]的报道大致相符。
  本方案不良反应主要表现为中性粒细胞减少和迟发性腹泻。中性粒细胞减少是其剂量限制性毒性,本组发生率45.8%,多数为Ⅰ~Ⅱ度,Ⅲ度中性粒细胞减少发生率仅为8.33%。骨髓抑制发生后及时应用细胞集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF),均可恢复正常。迟发性腹泻发生率为41.6%,多数为Ⅰ~Ⅱ度, Ⅲ度迟发性腹泻发生率仅为4.16%。使用伊立替康24 h后一旦出现腹泻,应立即开始口服氯苯哌酰胺(易蒙停) ,首次4 mg,以后每2 h 1次,每次2 mg,一直用至腹泻停止后12 h为止。若腹泻48 h未得到控制,停用易蒙停,改用生长抑素八肽(奥曲肽)治疗腹泻及静脉补液等支持治疗。同时需预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物治疗7 d。其他的不良反应为急性乙酰胆碱综合征,本组发生率33.3%,均为Ⅰ~Ⅱ度,表现为流泪、流涕、口腔分泌物增多等,可耐受,或应用阿托品0.25 mg治疗后症状消失。以后每次化疗前预防性使用阿托品0.25 mg肌注可预防此反应发生。
  
  参考文献:
  [1] Rougier P,Mtry E. Review of the role of CPT-11 in the treatment of colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer,2001,1(2):87.
  [2] Saltz LD,Cox JV,Blanke C,et al. Irinotecanplusfluorouracil and leucovorin formetastatic colorectal cancer[J]. Irinotecan Study GroupN Engl J Med,2000,343:905.
  [3] 管忠震,孙晓非,冯奉仪,等. 伊立替康( Irinotecan, CPT-11 )治疗晚期大肠癌临床研究[J]. 癌症,1999,18(6):686.
  [4] 樊青霞,吴欣爱,王留兴,等. CPT-11联合5-Fu /FA方案治疗局部晚期或转移性结直肠癌的临床研究[J]. 癌症进展,2006, 2(6):478.
  收稿日期:2008-03-26

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