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【摘要】目的：探讨大剂量盐酸氨溴索治疗食管癌术后急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的疗效。方法：选取行食管癌根治术患者89例，术后并发ARDS 6例，应用大剂量氨溴索治疗，用药前、用药后3d及用药后7d动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2/FiO2)以及肺损伤评分。结果：6例患者，均治愈。结论：大剂量氨溴索对食管癌术后ARDS及肺损伤患者治疗具有一定效果。
【关键词】盐酸氨溴索；食管癌；手术；急性呼吸窘迫综合征
文章编号：1009-5519（2008）10-1428-03 中图分类号：R73 文献标识码：A
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，是胸科手术后的一种严重并发症，治疗上较为困难，患者病死率高，已逐渐引起胸外科医生的高度重视。近年来，ARDS已成为食管癌术后的首位并发症，已代替吻合瘘成为食管癌术后早期主要死亡原因。2006年6月~2008年1月，我科共行食管癌根治术89例，术后并发ARDS 6例，我们将大剂量盐酸氨溴索应用于ARDS的综合治疗，效果满意，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：本组6例中，男4例，女2例，年龄54～65岁，平均60岁。术前3例并发慢性支气管炎，1例并发支气管哮喘，2例合并糖尿病。手术方式：颈、胸、腹三切口手术2例，右胸、上腹2切口1例，左胸部单切口3例；主动脉弓上吻合4例，弓下吻合2例。手术时间4.5～6.5小时，平均5.5小时。
1.2 ARDS诊断标准：按1995年全国危重病急救医学学术会议通过的ARDS分期诊断标准，对6例患者诊断并分期，先兆期3例，早期2例，进展期1例。术后出现ARDS时间1～3天，平均2.3天。
1.3 治疗方法：盐酸氨溴索(mucosolvan，ambroxol，勃林格殷格翰公司)150 mg+生理盐水100 ml静脉输注，3次/日，持续用药7 d。所有患者均应用EVITA 2呼吸机(Drager公司，德国)进行机械通气治疗，通气模式为为辅助控制通气或间歇指令性通气加适度呼气末正压(PEEP)；均经验性或根据细菌培养结果选择敏感抗生素进行抗感染治疗，使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡。
1.4 监测指标：分别在用药前、用药后3 d及用药后7 d抽取左侧桡动脉血1ml，行血气分析，根据患者的临床症状、体征、实验室检查于采血当日进行肺损伤评分。
1.5 统计学处理：采用SPSS 12.0统计软件，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料比较采用χ2检验，组内比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
6例患者用药前后动脉血氧分压(PaO2)、氧合指数(PaO2／FiO2)及肺损伤评分的比较见表1。无死亡病例，平均住院21天。
3 讨论
食管癌切除术创伤大，手术的胸壁创伤、肺与小气管内外的机械损伤、胸腔占位、胸带包扎、疼痛刺激等因素使呼吸功能急剧下降达30％，若继发一侧或双侧胸腔积液、血气胸、胸胃扩张、肺炎肺不张，尤其是肺部感染很容易导致ARDS。此外，食管癌患者多伴有免疫功能低下，而手术的创伤又进一步降低其免疫功能，手术中对肺组织的挤压、输血、高流量吸氧必然使炎症介质呈瀑布样释放，而ARDS就是由各种致病因子导致体内过度或失控性炎症反应所引起的急性呼吸衰竭症候群，故认为ARDS是全身性炎症反应综合征(SIRS)在肺部的表现。肺脏是惟一接受全部心排出量的器官，受循环中炎性细胞及介质的损伤最大，在SIRS中肺是首位受累的靶器官。本组ARDS患者的特点为：（1）高龄；（2）均有吸烟史；（3）合并有其它慢性疾病；（4）术前肺功能较差；（5）病变局部浸润及淋巴结转移明显，手术难度大，剥离面广，出血较多，手术时间偏长。
盐酸氨溴索为一种新型黏液溶解剂，早期用于祛痰，其常规剂量为15～30 mg静脉注射，3次／日。但近年来一些体外和动物实验结果证实大剂量应用对肺损伤具有较好的疗效[1]，有研究表明氨溴索能促进肺泡表面活性物质（PS）的合成和分泌、抑制炎症介质的产生和释放，从而对肺损伤产生保护作用[2，3]。大剂量盐酸氨溴索用于治疗ARDS，其可能的机制如下：
3.1 促进PS分泌及合成：ARDS时，最早的生化改变是Ⅱ型肺泡上皮细胞受损，肺泡表面活性物质合成减少；同时，肺泡巨噬细胞被激活，机体对PS的清除增快；过度通气使PS的消耗增加等，使患者体内PS严重不足，所以在ARDS的预防和治疗中，补充PS是重要的措施之一。而大剂量盐酸氨溴索有促进PS分泌及合成的作用。Salmona等研究了盐酸氨溴索对百草枯(PQ)诱发的大白鼠PS改变的影响。结果示盐酸氨溴索有促进PS分泌及合成的作用。氨溴索刺激PS合成的同时，还伴有肺泡巨噬细胞激活和肺泡弹性蛋白酶／抗弹性蛋白酶平衡的改变，使抗弹性蛋白酶活性增加。
3.2 降低呼吸道阻力及气道高反应性：有动物试验表明，实验组给予氨溴索25 mg/kg口服10 d，气道阻力及特异性的呼吸道作功显著低于对照组，故可作为一种亚急性的支气管舒张治疗措施。
3.3 对气管壁离子转运和电位差的影响：研究表明肺泡上皮具有液体主动转运功能，主要由位于肺泡上皮细胞上的钠系统、Na+-K+-ATP酶和水通道组成，ARDS时致病因子激活了肺泡上皮细胞诱导型一氧化氮（NO）合成酶，使NO增加，抑制钠的活性，高氧使上皮细胞钠通道摄取NO能力明显降低。膜NO-K+-ATP酶最大水解速度下降，出现肺水肿。氨溴索可以增进Na+流通，而当氨溴索低浓度时，Na+流通便减弱，这种双重作用可能提示氨溴索是一种细胞膜受体部分激动剂，分布于气管内壁。主要与内膜离子转运有关，以协调气管功能。
3.4 对呼吸道平滑肌的作用：Nemcekova等[4]研究提示氨溴索对乙酰胆碱所诱发的气道平滑肌收缩，当浓度达到10 mol/L时，豚鼠的肺平滑肌松弛，Paitet[5]报道氨溴索可以明显增强克仑特罗的支气管解痉作用。
3.5 抗氧化作用：在ARDS患者血浆中有明显的高水平氧自由基造成脂质和蛋白质损伤[6]，同时，血浆中对抗活性氧自由基的能力降低。反应性氧自由基，在ARDS的发病机制中起重要作用，它们可在内源性因素作用下产生，也可因外源性刺激而产生。氨溴索可减少中性粒细胞和巨噬细胞氧化物的释放[7]，还可清除氧化物如・OH和HOCL，大剂量氨溴索能够清除氧自由基，增强机体的抗氧化能力，抑制过氧化物产生，使氧自由基酶性清除系统免遭破坏，对ARDS引起的细胞损伤具有保护作用，其抗氧化作用已被明确证实[8]。
3.6 抑制细胞因子等炎性介质的抗炎活性：近年来临床和体外许多研究表明氨溴索可抑制细胞因子和花生四烯酸代谢产物生成，氨溴索可以抑制单核细胞合成和释放前炎症因子TNF-α及IL-1。还有研究表明，氨溴索能够调节细胞内钙离子的浓度并抑制炎症介质的合成和释放，因而具有抗炎特性[9]。
上述作用机制仅在大剂量使用氨溴索时才显现，并且存在剂量依赖性。许多的试验证实通常剂量的氨溴索仅具有化痰排痰作用，但加大剂量使其血药浓度达到一定的数值后，即发挥出特殊效能，从分子水平全面产生抗炎、抗氧化及促进PS生成并具有明显的剂量依赖性。总之，氨溴索不仅是一种黏液溶解剂，还具有刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成、分泌内源性表面活性物质、抑制炎性介质、抗氧化及松弛气管平滑肌等多种功能，能对ARDS发生和进程中的许多环节从分子水平加以作用，大剂量氨溴索防治ARDS和术后肺损伤已逐渐受到临床重视和推广，但其作用机制和疗效尚需大样本严格的对照研究进一步证实。
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收稿日期：2008-02-27
