乳腺癌新辅助化疗的进展 乳腺癌新辅助化疗的优点

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  文章编号:1009-5519(2008)08-1188-03 中图分类号:R73 文献标识码:A      乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,仅行局部治疗远期生存率较低。乳腺癌有部分早期就发生转移,因此只有采取局部切除与全身综合治疗才有可能控制乳腺癌的发展,而乳腺癌的新辅助化疗正是全身综合治疗的一个重要组成部分。新辅助化疗(neoadjuvant chemothrapy,NCT),亦称术前化疗(preopera-tive chemotherapy),诱导化疗(induefion ehemotherapy)或初始化疗(primary chemotherapy)。NCT是指对非转移性的肿瘤,在应用局部治疗前进行的系统性的辅助性细胞毒性药物治疗。本文就乳腺癌新辅助化疗的一些进展综述如下。
  
  1 NCT的依据及临床意义
  
  自20世纪70年代,NCT开始在乳腺癌中得到应用以来,瑚已成为乳腺癌综合治疗的一个热点。可手术乳腺癌使用NCT,至少在理论上,可以消除全身的可能存在的微转移灶,避免原发病灶治疗后转移灶的迅速增长,且有望防止耐药克隆的出现。乳腺癌NCT的理论依据和临床意义在于:(1)NCT能减小原发肿瘤的大小,从而降低肿瘤的分期,有利于肿瘤的切除及保乳的机会叫;(2)NCT后可了解肿瘤对化疗药物的敏感性,判断化疗药物的疗效,为术后选择化疗药物提供依据;(3)乳腺癌存在的微小转移灶是术后肿瘤复发的根源,NCT可杀灭或减少微转移灶,控制手术引起的肿瘤增殖刺激,有望提高患者生存率;(4)防止远处转移。
  
  2 NCT的适应证及不良反应
  
  NCT在乳腺癌综合治疗中的作用还没有得到统一的结论,其适应证亦在不断变化。一般认为NCT在临床上主要用于早、中期可手术乳腺癌及局渗部晚期乳腺癌(uBC)即Ⅱb~Ⅲb期的患者,甚至可用于隐匿性乳癌。
  与其他细胞毒性药物一样,NCT也存在以下一些不良反应:化疗药物外渗,可致局部红肿、疼痛、甚至组织坏死;对全身脏器(系统)功能,特别是心脏、肝脏、肺、眼、泌尿系统、神经系统、生殖系统等脏器(系统)有一定的损害,严重者甚至出现脏器(系统)功能衰竭、骨髓抑制、再生障碍性贫血、免疫功能低下、并发严重的感染甚至发生败血症。严重的药物过敏反应,恶心、呕吐、食欲不振,严重的腹痛、腹泻、消化道出血等胃肠道并发症;脱发、皮疹等皮肤损害‘化疗药物所致的发热(药物热)引起的严重后果。
  
  3 NCT的疗效及预后
  
  影响NCT疗效及预后的相关因素主要来源于肿瘤本身和NCT的干预两个方面,乳腺癌肿瘤本身的特性是最重要的影响因素,其本身的分子生物学特性是NCT疗效的决定性因素。肿瘤重要的影响特性有以下几种。
  
  3.1 生物学预后指标:Faneyte等认为化疗反应并不能预测预后。临床反应、病理反应,无论单独考虑,还是结合起来考虑均不能判断预后。他们认为,患者的无病生存率和总体生存率也许并不是由化疗导致死亡细胞的程度来决定。相反,残余的、播散的及化疗耐药的肿瘤细胞可能对预后有着最重要的决定因素。NCT后Her-2基因的扩增或过表达对人类乳腺癌细胞有着重要的作用,既是化疗耐药的预测指标,又是预后不良的指标,其蛋白P185的高表达与肿瘤的发生、发展、恶化、预后及对化疗、放疗和辅助性全身治疗的敏感性密切相关。大量研究证实,Her-2基因过表达的患者缓解率低,在Her-2过表达的辅助化疗组无病生存情况最差(P<0.05)。Her-2阴性NCT组无病生存情况显著优于其他组(P<0.05)。Estevez等在单药多西他赛行NCT中也观察到,实现病理完全缓解的患者中大多为Her-2阴性肿瘤。另外,在乳腺癌患者中p27基因的表达下降与其预后密切相关,提示p27可能是一个抑癌基因,而众多的研究表明,p27在乳腺癌的治疗中起着重要的作用,其表达的变化可影响抗雌激素治疗及针对Her-2基因的靶向治疗的敏感性。肿瘤细胞的增殖率与肿瘤细胞对化疗的反应和最终效果有关,但用以评价细胞增殖的标志物尚无统一标准。目前应用最多的是ki67,研究发现,ki67在正常组织中几乎不表达,随着肿瘤恶性程度的增加而增高。ki67阳性表达与肿瘤细胞增殖阳性明显相关。ki67表达阳性,反映肿瘤细胞增殖活跃,而化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞杀伤力更强,因此,ki67阳性表达者化疗效果较好。瑞典学者通过ki67来评价肿瘤细胞增殖分数(PF),从而判断细胞增殖在新辅助化疗缓解及生存上的影响。化疗前及第二周期化疗前行FNA检查,中位随访39个月,PF在第一个化疗周期内下降超过25%的患者,疾病复发危险显著降低(P<0.05),提高了无病生存率和总体生存率,但与肿瘤缓解无关。多因素分析显示,PF下降超过25%及淋巴结转移对于无病生存是截然相反的两个独立预后指标,诊断时的肿瘤细胞增殖活性与预后无关。邵志敏等研究显示NCT后凋亡指数(AI)升高与肿瘤临床缓解及生存相关,是无病生存的预测指标,但不能预测总体生存。Burcombe等网报道血管内皮生长因子(VEGF) 同样不能预测NCT的缓解。而在病理缓解患者中可观察到VEGF在第一个化疗周期后的早期升高现象。
  
  3.2 肿瘤缓解的程度:Anderson研究结果显示,NCT后的临床缓解和病理缓解均与无病生存显著相关(P<0.01),完全缓解患者3年无病生存率为95%,部分缓解率+完全缓解率患者为66%,稳定+进展患者为36%,获得病理完全缓解者3年无病生存率达97%。多变量分析显示,病理缓解与无病生存无独立相关性。临床完全缓解与部分缓解比较,多家试验结果尚不一致,对于病理完全缓解。最大组的资料仍来自NSABP B-18试验,比较5年无病生存,病理完全缓解患者达到85%,临床缓解但未达病理完全缓解者为70%,临床无缓解者只有58%。随访9年后的无病生存比较,病理完全缓解患者仍优于病理部分缓解及无缓解的患者。但病理完全缓解通常在术后获得,无法早期调整治疗,仍需要进一步观察其预测价值及应用。单个肿瘤基因表达在不同时期差异可达5倍以上。化疗前肿瘤基因平均表达为732个,化疗后肿瘤基因平均表达为359个。所有的患者化疗期间都发生明显的转录反应,化疗后都有不同程度的基因改变。化疗时病理反应好的患者基因族明显不同于化疗反应差者。
  
  4 NCT与基因表达
  
  单个肿瘤基因表达在不同时期差异可达5倍以上。化疗前肿瘤基因平均表达为732个,化疗后肿瘤基因平均表达为359个。所有的患者化疗期间都发生明显的转录反应,化疗后都有不同程度的基因改变。化疗时病理反应好的患者基因族明显不同于化疗反应差者。Ayers等运用基因表达谱来预测病理完全反应。化疗前对肿瘤行细针活检获得RNA后用包含30721人类序列克隆的cDNA微阵列去获取转录图谱发现,病理完全反应的阳性预测价值为100%,阴性预测价值为73%,敏感度为43%。结果表明,这些转录谱有可能确定乳腺癌中基因表达方式,这就有可能得出临床上行NCT后病理完全反应的预测因素,另外,Chang等用基因表达谱预测乳腺癌泰索帝的治疗反应,结果表明,92种基因预测因子与泰索帝的治疗反应有关:阳性预测价值92%,阴性预测价值83%。这些分子图谱可能在临床上用来测试泰索帝治疗是否敏感,从而减少乳腺癌不必要的治疗。
  
  5 NCT与前哨淋巴结活检
  
  目前对于行NCT后是否可行前哨淋巴结(sentinel lymphnode,SLN)活检仍然存在争议。Nason等认为,化疗后转移的淋巴结内有坏死、纤维化、瘢痕形成等变化,影响了淋巴结对示踪剂的吸收,增加了SLN检出的假阴性率。故认为NCT后SLN活检不可取。然而,Anderson研究组进行了一项更大规模实验后却得出了不同的结果。他们评价了51例Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者,这些患者在行SLN活检前接受阿霉素为主的化疗。结果发现SLN活检的准确率为84%。随着技术的提高,最后34例患者SLN活检的准确率达到了94.1%,假阴性率仅为4.3%。因此,他们认为NC7后行SLN活检是切实可行而且准确。
  
  6 存在的问题
  
  NCT给乳腺癌患者的生存率带来了很大好处,但也存在一定的局限性及不足需要进一步研究:(1)约20%的乳腺癌患者对NCT不敏感,对于这部分患者来说,由于手术治疗时间的推延,可使某些原本可经手术切除的肿瘤变为不能切除或不可治愈,从而对这部分患者的生存时间有一定影响;(2)NCT后获得病理完全缓解(pCR)的患者,在化疗结束后是否根据化疗前检测的ER,PR情况行内分泌治疗;(3)由于NCT使肿瘤原发病灶缩小,甚至完全消失,从而使对乳腺癌手术标本进行肿瘤生物学预后因素分析的难度增加;(4)由于NCT可使区域淋巴结缩小甚至消失,从而可能使乳腺癌患者失去区域淋巴结转移情况这一乳腺癌十分重要的预后信息;(5)NCT后对肿瘤的大小产生较大影响,如何确定手术范围尚待商榷;(6)NCT可降低患者的免疫力,从而增加手术的风险。

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