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摘 要：熊去氧胆酸(UDCA)是一种作用广泛、临床效果较好的药物，可用于治疗各种胆石疾病、肝病等疾病，尤其在治疗胆结石方面有良好的疗效。获取该化合物的传统方法是从熊胆中提取，来源有限、而且有违于动物保护。因而化学合成UDCA具有重要意义。化学合成方法，除以动物胆酸类物质为原料外，还出现了以非胆酸甾体为原料以及鹅去氧胆酸的全合成方法制备UDCA。本篇就以上所述UDCA的主要化学合成方法作出介绍。
关键词：熊去氧胆酸；鹅去氧胆酸；胆酸；甾体
中图分类号：R284.3 文献标识码：A 文章编号：1673-2197(2008)05-048-03
熊去氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，以下简称UDCA，是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临床上用于治疗各种胆石疾病[1]，各种急性、慢性肝病[2]，具有良好的效果，熊胆的中药制剂在我国及东南亚，已得到广泛的开发和利用。但由于中药熊胆为割取熊的胆囊而制成，来源有限，而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖，活提取UDCA，但步骤多、周期长、收得率低，不能满足医疗要求，因而人工合成UDCA具有重要意义。自上世纪五十年代以来，已经尝试了许多种化学合成方法，在上世纪八十年代，酶学方法、微生物发酵方法亦发展了起来，同时化学合成方法也出现了许多改进，并有酶学方法、发酵方法与化学合成法相结合制备UDCA的趋势。本篇将重点概述近年来化学合成法制备UDCA的新进展。
1 化学合成法制备UDCA
UDCA的化学合成方法按原料可分为三类：①以动物胆酸类物质 (牛、羊胆酸、鹅去氧胆酸、熊胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸)为原料；②以非胆酸类甾体物质 (雄甾烯二酮)为原料；③UDCA的7位羟基差向异构体-CDCA鹅去氧胆酸的全合成；下面将逐一进行介绍和评述。
1.1 以动物胆酸类物质为原料
1.1.1 以牛羊胆酸为原料(CA)
1955年，Kanajawa报道：以牛、羊胆酸(CA)(1A)为原料，经胆酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羟基CrO�3-HOAc氧化(1D)、黄鸣龙还原合成鹅去氧胆酸(CDCA)(1E)-熊去氧胆酸的7位羟基差向异构体，再将CDCA氧化成7-羰基石胆酸(7K-LCA)(1F)，然后在正丙醇中用金属钠还原得UDCA(A)。
目前，工业上生产UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的这一报告。此工艺的最后一步反应是采用碱金属钠在醇中还原，反应十分猛烈，工业生产容易失去控制而有发生爆炸的危险，因此反应操作不便。
1982年，Frederic C Chang报道了以牛、羊胆酸CA(1A)为原料，经甲酯化，二乙酰化(2B)，12位羟基NBS氧化后(2C)与对甲苯磺酰肼反应生成3α，7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D)，再与NaBH�4-HOAc反应后水解得鹅去氧胆酸CDCA。CDCA先甲酯化，C3位选择性保护(2E)，C7位直接甲磺酰化(2F)后在K0�2-crown ether中结晶得UDCA(A)。
此法最后一步还原采用了冠醚，冠醚价格昂贵，成本相对较高，不适合工业化生产。
1989年，Kubota，Naohiro等[3]报道以牛、羊胆酸CA(1A)甲酯化(3B)，选择性保护3位羟基后(3C)，7位羟基硝酸硒铵氧化(3D)，12位羟基甲磺酰化(3E)后在有机胺Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基(3F)后，用Na-BuOH还原得△�11-3α-乙氧羰氧基-7-羰基胆酸甲酯，再水解(3G)，最后经Pd/C催化氢化得UDCA(A)。
1.1.2 以鹅去氧胆酸为原料
熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA)，再还原来合成。鹅去氧胆酸可从鹅、鸭、鸡等禽类胆汁中提取。80年代以来，人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。
1986年，庄治平[4]报道了CDCA(B)甲酯化，3位羟基选择性保护(4B)后用Jones试剂或NBS氧化7位羟基(4C)，然后在叔丁醇中用金属钠、二氯化镍还原得UDCA(A)，总收率42%。张国平[5]报道了用NBS于丙酮和水中氧化CDCA(B)，制得7K-LCA(4C)，收率高达89%。
1987年，欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3，Me2CHOH存在下，于常压下40℃氢化得UDCA，产率高达95%。
1990年，日本专利[6]报道7K-LCA在NaOH，BuOH和Pd/C，碱性条件下，于100℃，80kg/cm2氢化反应5h得88.2%UDCA，此法压力较大，操作不便。
1993年，日本专利[7]报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理，回流2h，用H-RaneyNi在80℃，5Kg/cm2下反应3.5h得99.0%的含胆酸的UDCA混合物，还原收率为97.7%，7β选择性为92.5%，此法比前法压力低，操作方便，只是产物不纯，需分离。
1994年，日本专利[8]报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA，电极为Pd和Hg。
1.1.3 以熊胆酸(UCA)为原料
1983年，Bulidon等，报道了以3a，7β，12a-三羟基胆烷酸即熊胆酸(UCA)为原料，只需将12a-羟基氧化、还原制备UDCA的方法。UCA经琥珀酸酐酰化保护其 C3.7，位，得到3a，7β-二乙酰基-12a-羟基胆烷酸，后者在叔丁醇中以Br2，氧化去保护后可得到3a，7β-二羟基-12-酮基胆烷酸，再经Wollfl-kishner还原反应得到UDCA。此法合成路线短，但由于熊胆酸来源十分有限，此法工业可行性极小。
1.1.4 以猪胆酸(HA)(5A)为原料
王钟麒[9]等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α，6α，7α-三羟基-5β-胆烷酸)(5A)为原料，主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得(5B)，常温下乙酰化得(5C)，再选择性水解得3α，7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5D)，经Jones氧化后得(5E)，再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3，7-双酮基-5β-胆烷酸甲酯(5F)，5F在三乙胺存在下和甲磺酰氯反应得(5G)，再用碘化钠-锌粉还原即得3，7-双酮-5β-胆烷酸甲酯(5H)，最后用锂-液氨还原得UDCA(A)。从猪胆酸甲酯(5A)到熊去氧胆酸前体5H的总收率为38%。
1.1.5 以猪去氧胆酸(HDCA)(6A)为原料
1988年周维善[10]等报道以我国易得的猪去氧胆酸(3α，6α-二羟基-5β-胆烷酸)(6A)为原料，利用1，2酮基移位反应首次使6位羟基转化为7位a-OH(CDCA)和β-OH(UDCA)。其中UDCA的转化过程为：HDCA经甲酯化，6位羟基选择性氧化得6-酮(6B)，然后在LDA作用下与二甲基硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚，立即与间氯过苯甲酸反应或在含吡啶的二氯甲烷中臭氧化得3α，7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(6C)，再与苯磺酰肼反应得(6D)，6D立即用NaBH�4在酸性条件下还原得鹅去氧胆酸甲酯(6E)，最后经Jones氧化(6F)，锂-液氨还原得UDCA(A)，总收率为15%左右。
此反应需要特殊试剂，而且操作比较复杂。
1.2 以非胆酸类甾体为原料
1983年，Chee KLai等报道了以雄甾烯二酮为原料，经6，7位四氯苯醌脱氢和间氯过苯甲酸环氧化、催化加氢、3位羰基选择性还原共四步反应合成了3α，7α-二羟基-5β-雄甾酮，这个17-羰基甾体化合物可成为胆酸立体选择性引入侧链的起始原料。雄甾烯二酮可以从植物类甾体化合物通过化学或生物方法获得。
这种方法采用了非动物胆酸类的甾体为原料，相对于动物胆酸类原料而言，来源更为广泛。
1.3 鹅去氧胆酸的全合成
1982年，Tetsuji kametani等[11]报道以(8αS)-1，1-(1，2-乙基二氧代-1，2，3，4，6，7，8，8α-八氢-8α-甲基-6-羰基萘为原料，经四十余步反应合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA。
采用此法合成步骤太长，不适合工业化生产。综上所述，目前的熊去氧胆酸的化学合成方法多以动物胆酸为原料，但这些方法中存在着反应操作不便、反应试剂昂贵、步骤多、分离困难、收率低等问题，今后应着重从两方面探索合成方法：①以较易获得的动物胆酸为原料，选择操作简单、反应试剂廉价、收率高的合成路线；②以原料相对广泛、立体选择性高、经济有效的非胆酸类甾体为原料来合成UDCA。
参考文献：
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[4] 庄治平，陈英，周维善.5β，3α-二羟基-7-羰基胆烷酸的还原反应[J].有机化学，1986，(4)：281.
[5] 张国平，余晓岗，严崇萍.NBS氧化制备熊去氧胆酸中间体7-氧带石胆酸[J].中国医药工业，1996，27(5)：281.
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[9] 王钟麒，姜立中，周维善等.中国科学(B辑)[M].1991，7：680.
[10] 周维善，王钟麒，姜标.化学学报，1988，46：1150.
[11] Tetsuji Kametani，KojiSuzuki，HideoNometo.Asymmetric total synthesis of (+)-Chenodeoxycholic acid[J].JOrg Chem，1982，47(2)：2331.
(责任编辑：陈涌涛)
