[血小板第四因子与心脑血管疾病] 有心脑血管疾病会导致血小板高吗

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  文章编号:1009-5519(2008)12-1842-02 中图分类号:R5 文献标识码:A      血小板第四因子(platelet factor 4,PF4),由激活的血小板分泌,在巨核细胞中合成,贮存于a-颗粒中的大分子蛋白聚糖,具有中和肝素、炎症趋化、抑制血管形成和巨核细胞生长的功能[1]。近年的研究多集中于研究PF4能可逆的抑制造血干(祖)细胞的生长,负性调节骨髓细胞增殖、分化,保护骨髓造血干(祖)细胞免受辐射和细胞毒剂的损伤;而关于血小板第四因子与心脑血管疾病的相关性研究,国内外报道较少,现简要综述。
  
  1 PF4的生理特性及检测方法
  
  人类PF4位于血小板a颗粒,由活化的血小板分泌,与肝素结合形成PF4/肝素结合蛋白。在结构上,人类PF4基因位于4号染色体长臂[2],是一个均衡阳离子四聚体(PI=7.8),由4个相同的单体构成,每个单体含70个氨基酸,分子量为7.8 KD。PF4是趋化因子家族成员,趋化因子家族依相关的第一,二个半胱氨酸分为4个分支,包含CXXXC,CXC,CC和C。尽管PF4属CXC趋化因子家族成员,但由于N-末端第一个半胱氨酸缺少一个重要的GLU-LEU-ARG序列(即ELR结构),不同于其他CXC趋化因子家族[如β-血栓调节蛋白(β-TM)、白细胞介素8(IL-8)、中性粒细胞激活蛋白2(NAP-2)等],只作用于有限的靶细胞。PF4对嗜碱性粒细胞、T细胞、NK细胞及单核细胞具有不同的活性。并且,PF4支持造血干(祖)细胞,抑制内皮细胞在体外增殖及血管生成,具有确切的促炎症反应[3~4]。
  PF4单体的N-末端是一个构象可变区,形成一个向外伸展的环状结构,通过分子内二硫键固定于PF4的蛋白质核心上。在C-末端,是一个a螺旋结构,此螺旋横跨于β片层上。4个PF4单体通过β片层结构相互作用以非共价键的形式结合成一个四聚体,4个a螺旋通过氢键固定于四聚体外周4个相对的位置上,这种结构使带有正电荷的Arg,Lys 暴露于四聚体外周,这对肝素的结合具有定位和定向的作用[5]。Ziporen等[6]的研究指出PF4赖氨酸残基构成肝素重要的结合部位。Canron等[2]的研究进一步证实PF4的58-70肽段是主要的肝素结合位点。
  PF4最主要的功能是对肝素的高亲和力,需要1.5M的NaCl使其从肝素凝胶中释放,因PF4妨碍肝素和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)复合物的形成,减缓依赖肝素催化的AT-Ⅲ对凝血酶的钝化作用。因此,PF4促进PLT的聚集及脱颗粒,提示PF4的促凝作用[3]。
  PF4抗体与受检血浆中的PF4形成免疫复合物,根据放射免疫法或ELISA原理测定其含量。参考值分别如下:ELISA:(3.2±2.3)?滋g/L;放射免疫法:(3.2±0.8)?滋g/L。
  
  2 对内皮细胞的作用
  
  有资料[5,7]显示PF4具有抑制内皮细胞增殖及抑制血管生成的作用。基本上是通过抑制成纤维细胞生长因子2(FGF-2)及其受体的作用实现的:(1)PF4与FGF-2结合成复合物;(2)PF4抑制了FGF-2与内皮细胞上FGF受体的高亲和力及低亲和力结合位点的结合,并抑制其生物学活性;(3)在无肝素存在的情况下,PF4可抑制FGF-2与cDNA转导的中国仓鼠细胞FGF受体l(CHOm-FGFR-1)的结合;(4)PF4取消了肝素对FGF-2结合CHOm-FGFR-l的刺激作用;(5)PF4抑制了残余的、肝素诱导的FGF-2二聚体合成。
  
  3 与心脑血管疾病的相关性
  
  血栓形成是冠心病、脑梗死等心脑血管疾病的重要发病机理之一,而血小板的黏附、聚集和释放反应在血栓形成过程中具有重要作用。PF4是血小板a颗粒分泌的特异性蛋白质,是体内血小板激活的特异性指标。在血管损伤修复过程中,血小板活化聚集到损伤处,并释放PF4等趋化因子[8],PF4在新生血凝块附近大量释放。血浆在适量的PF4参与下凝固形成半透明的果冻样血凝块。饱和的PF4会降低纤维蛋白网的孔率及弹性。PF4既不靠凝血酶改变纤维蛋白原分裂,也不靠活化的XIII因子改变相互交联的原纤维,而是结合到纤维蛋白上改变其网状结构。扫描电镜显示PF4在纤维蛋白聚集形成密闭的网状结构处大量聚集。PF4的四面体结构每个角都有一个RPRH序列,模仿GLY-HIS-ARG-PRO酰胺肽,与纤维蛋白共同形成晶体。分子模型显示PF4以惊人的互补性与纤维蛋白结合,失去空间抵触,允许不规则聚合物集合[9],促进血栓的进一步形成。Bombeli等[10]的研究证实内皮细胞在高血压、炎症及动脉硬化的环境中凋亡或损伤与血栓形成有关,发现内皮细胞凋亡后形成高凝状态,因起抗凝作用的膜成分减少及带阴性电荷的磷脂类物质暴露,从而增强了凝血因子活性。Dudek等[3]进行的定性试验显示PF4与血栓调节蛋白以GAG+而非GAG-形式结合(GAG即硫酸软骨素氨基葡聚糖);定量试验证明PF4对肝素有极高的亲和力(KD=4nM)且表明PF4与GAG+血栓调节蛋白以KD=31nM结合。相反的,PF4与GAG-形式的血栓调节蛋白及缺乏γ-羧基氨基酸-磺胺异二甲嘧啶的蛋白C的反应无法测定。因此,PF4相对专一性和高亲和力的结合到GAG+血栓调节蛋白和蛋白C的γ-羧基氨基酸-磺胺异二甲嘧啶将增强和凝血酶的亲和力。换句话而言,PF4起着促凝作用,在内皮细胞受损的时候促进血小板的聚集、血栓形成,引起血管狭窄或堵塞,进而引起脑梗死或心肌梗死等相应的心脑血管疾病。Rux等[11]的研究亦证明PF4有促进粥样硬化发生的作用。
  Fareed等[12]回顾实验室试验指出急性冠脉综合征时PF4升高。Carter等[13]对比观察利滋4所医院通过CT诊断急性中风的609名欧洲白人和家庭健康服务中心随机选取的435名健康欧洲白人后指出PF4在急性中风时升高,Tombul等[14]亦有类似报道。Francis等[15]观察测定324名有胸痛或血栓形成症状的急诊科病人的肝素-PF4抗体及血小板活性抗体,结果显示肝素-PF4抗体检出率为7.4%,大约1/3血清阳性的病人有血小板活性抗体阳性。Topaloglu等[16]研究了46例二尖瓣狭窄的病人,其中28例窦性心律,18例心房纤颤,以窦性心律及心房纤颤分组比较,结果发现在二尖瓣狭窄伴窦性心律或心房纤颤病人的PF4较对照组明显升高(P<0.05),且心房纤颤组高于窦性心律组(P<0.05)。Kalsch等[17]对比观察9例稳定性心绞痛,10例不稳定性心绞痛,7例急性心肌梗死和7例非冠心病病人,发现在不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时PF4明显升高。Hoffmann等[18]观察了一组年龄小于45岁的急性心肌梗死病人,发现在发病初期及3个月后PF4水平都升高。综上所述,在冠心病、脑梗塞等心脑血管疾病的病人PF4的含量是升高的,且有统计学意义的差别。
  Everett等[19]观察研究了299例心外科手术病人,发现肝素/PF4复合物有明显升高。与Ahmad[20]的观察结果相似。心脏外科手术虽不同于冠心病等心脑血管疾病,但手术过程中同样有心血管内皮细胞损伤,都将导致反映血小板活化的PF4等升高,间接证明PF4升高和心脑血管疾病相关。
  Yasar等[21]的研究揭示了单纯冠状动脉扩张的病人与具有正常冠状动脉的对照组相比,PF4水平明显升高。无论是冠状动脉痉挛或扩张都会对冠状动脉内皮造成损伤,导致血小板聚集、活化,释放PF4等反映血小板活化的分子标志物,使PF4升高。
  
  参考文献:
  [1] Mikhailov D,Young HC,Linhardt RJ,et al. Heparin dodecasaccha-ride binding to platelet factor-4 and growth-related protein-alpha. Induction of a partially folded state and implications for heparin-in-duced thrombocytopenia[J]. J Biol Chem JT,1999,274(36): 25317.
  [2] Jouan V,Canron X,Alemany M,et al. Inhibition of in vitro angio-genesis by platelet factor-4-derived peptides and mechanism of ac-tion[J]. Blood JT,1999,94(3):984.
  [3] Dudek AZ,Pennell CA,Decker TD,et al. Platelet factor 4 binds to glycanated forms of thrombomodulin and to protein C. Apotential mechanism for enhancing generation of activated protein C[J].J Biol Chem JT, 1997,272(50):31785.
  [4] Kasper B,Brandt E,Ernst M,et al. Neutrophil adhesion to endothe-lial cells induced by platelet factor 4 requires sequential activation of Ras,Syk,and JNK MAP kinases[J]. Blood JT,2006,107(5):1768.
  [5] Petersen F,Brandt E,Lindahl U,et al.Characterization of a neutrophilcell surface glycosaminoglycan that mediates binding of platelet fac-tor 4[J].J Biol Chem JT,1999,274(18):12376.
  [6] Ziporen L,Li ZQ,Park KS,et al. Defining an antigenic epitope on platelet factor 4 associated with heparin-induced thrombocytopenia[J].Blood JT,1998,92(9):3250.
  [7] Perollet C,Han ZC,Savona C,et al. Plateletfactor 4modulates fi-
  broblast growth factor 2 (FGF-2) activity and inhibits FGF-2 dimer-ization[J]. Blood JT,1998,91(9):3289.
  [8] Von Hundelshausen P,Petersen F,Brandt E.Platelet-derived chemo-kines in vascular biology[J]. Thromb Haemost JT,2007,97(5):704.
  [9] Amelot AA,Tagzirt M,Ducouret G,et al. Platelet factor 4 (CXCL4) seals blood clots by altering the structure of fibrin[J]. J Biol Chem JT,2007,282(1):710.
  [10] Bombeli T,Schwartz BR,Harlan JM.Endothelial cells undergoing apoptosis become proadhesive for nonactivated platelets[J].Blood JT,1999,93(11):3831.
  [11] Yu G,Rux AH,Ma P,et al. Endothelial expression of E-selectin is induced by the platelet-specific chemokine platelet factor 4 throughLRP in an NF-kappaB-dependent manner[J]. Blood JT,2005,105(9):3545.
  [12] Fareed J,Hoppensteadt DA,Leya F,et al. Useful laboratory tests for studying thrombogenesis in acute cardiac syndromes[J].Clin Chem JT,1998,44(8 Pt 2):1845.
  [13] Carter AM,Catto AJ,Bamford JM,et al. Platelet GP IIIa PlA and GP Ib variable number tandem repeat polymorphisms and markers of platelet activation in acute stroke[J]. ArteriosclerThromb Vasc Biol JT,1998,18(7):1124.
  [14] Tombul T,Atbas C,Anlar O. Hemostatic markers and platelet ag-gregation factors as predictive markers for type of stroke and neuro-logical disability following cerebral infarction[J].J Clin Neurosci JT,2005,12(4):429.
  [15] Francis JL,Drexler A,Duncan MK,et al. Heparin-platelet factor 4 antibodies in patients presenting to the ED with thrombosis[J].Am J Emerg Med JT,2007,25(3):279.
  [16] Topaloglu S,Boyaci A,Ayaz S,et al. Coagulation, fibrinolytic sys-tem activation and endothelial dysfunction in patients with mitral stenosis and sinus rhythm[J]. Angiology JT,2007,58(1):85.
  [17] Kalsch T,Nguyen XD,Elmas E,et al. Coagulation activation and expression of CD40 ligand on platelets upon in vitro lipopolysac-charide-challenge in patients with unstable angina[J].Int J Cardiol JT,2006,111(2):217.
  [18] Caimi G,Hoffmann E,Montana M,et al. Plasma markers of platelet and polymorphonuclear leukocyte activation in young adults with acute myocardial infarction[J].Clin Hemorheol Microcirc JT,2005,32(1):67.
  [19] Everett BM,Yeh R,Foo SY,et al. Prevalenceofheparin/platelet factor 4 antibodies before and after cardiac surgery[J].Ann Thorac Surg JT,2007,83(2):592.
  [20] Ahmad S.Heparin-induced thrombocytopenia: impact of bovine ver-sus porcine heparin in HIT pathogenesis[J].Front Biosci JT,2007,12:3312.
  [21] Yasar AS,Erbay AR,Ayaz S,et al.Increased platelet activity in pa-tients with isolated coronary artery ectasia[J].Coron Artery Dis JT, 2007,18(6):451.
  收稿日期:2008-03-21

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