前列腺增生的最佳治疗_转化生长因子β在良性前列腺增生发病机制中的研究进展

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  文章编号:1009-5519(2008)16-2462-03 中图分类号:R6 文献标识码:A      目前国内调查范围最广、样本数量最多的中国六城市老年人前列腺增生的患病率及相关因素[1]报道该人群≥60岁男性良性前列腺增生(BPH)患病率为43.68%,并随着年龄增加其患病率增加。BPH严重地危害了老年男性的身体健康,然而其病因至今仍无定论。近年研究表明转化生长因子β(TGF-β)在BPH的干细胞疾病学说、雌激素致病机制和对前列腺基质细胞双向调节作用中都有着重要作用。下面对TGF-β生物学特点和在BPH发病机制中相关研究进展作一综述。
  
  1 TGF-β及其受体的生物学特点
  
  1.1 TGF-β:TGF-β是一种多功能细胞因子,以自分泌、旁分泌和内分泌的方式通过细胞表面复杂的受体信号传导途径参与调节细胞的增殖,分化和凋亡。TGF-β与激活素、抑制素、骨形态蛋白等多种相关蛋白同属于转化生长因子β超家族(TGF-βsuperfamily, TGF-βs)。哺乳类动物TGF-β有3种同形异构体:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,在前列腺中3种异构体均有表达,但有其组织特异性:基质细胞主要分泌TGF-β1,上皮细胞主要分泌TGF-β2,TGF-β3是由不处于分裂的上皮基底细胞分泌。TGF-β是分子量为25 000,由二硫键连接而成的多肽链同聚体新合成的TGF-β以非共价键与潜活性相关蛋白(latency associated-protein,LAP)形成小的无生物活性的结合蛋白复合物,其LAP再以二硫键与另一TGF-β结合蛋白形成大的无生物活性的结合蛋白复合物,一定条件下TGF-β可以从复合物解离而具有生物活性。
  1.2 TGF-β受体:已知TGF-β存在Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型3种受体,其中起信号转导作用的是I型和Ⅱ型受体,分别为约55 kD和70 kD的跨膜糖蛋白,两者结构相似,都包括富含半胱氨酸的胞外结构域和主要由激酶区组成的胞内结构域,I型和Ⅱ型受体均具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶活性,为信号转导所必需。与Ⅱ型受体相比,I型受体在近膜区还有一富含甘氨酸(Gly)和丝氨酯(Ser)的结构域称GS结构域,楔形的GS区插入激酶区,使之处于失活状态。Ⅲ型受体也是跨膜糖蛋白,但胞内段缺乏激酶活性,不能直接参与信号转导,主要是调节TGF-β同受体的结合。
  
  2 转化生长因子β与良性前列腺增生
  
  2.1 TGF-β与前列腺干细胞:1987年Issacs等提出BPH是干细胞疾病的假说:前列腺干细胞分化成熟、凋亡发生障碍,细胞总死亡率下降导致腺体增生。但前列腺中关于干细胞的定位目前还存在争议,Tsujimura等[2]发现小鼠前列腺导管近端聚集有一类上皮亚群细胞,具有上皮干细胞的3种重要属性:缓慢的细胞周期,在体外保持快速增殖能力,在胶原凝胶中能重组多分支腺管结构。但有研究[3]认为前列腺干细胞位于前列腺基质细胞中,王共先[4]也首次在正常人的前列腺(来自器官捐献者)基底细胞中分离出具有干细胞的特征即高度增殖能力的一群细胞。干细胞一般是静止的,处于一个特殊的细胞环境即微环境(niche),微环境使干细胞维持在一种静止和自我复制之间的平衡状态,虽然对微环境维持干细胞在原始细胞表型的机制还缺乏了解,但是有意义的证据显示干细胞微环境稳态在一些系统中是由TGF-β的抑制作用和促有丝分裂因子的刺激作用的平衡来调节的[5]。 Sarah等[6]研究显示:干细胞所在的小鼠前列腺导管近端与前列腺导管远端对TGF-β应答是有差别的;雄激素处理小鼠,高水平的TGF-β信号表达出现在前列腺导管近端,这个区域细胞Bcl-2过度表达保护细胞逃避凋亡;当去除雄激素作用,导管近、远端的TGF-β信号表达水平颠倒,远端的导管区域TGF-β信号表达增加,Bcl-2表达低、细胞凋亡增加腺体退化;而且生理的TGF-β信号梯度(近端高,远端低)和相关功能可以在补充雄激素后恢复;从而认为生理条件雄激素和TGF-β对前列腺组织内环境稳态起决定性调节作用,并且提示其对干细胞区域调节的改变在前列腺增生疾病的病因中起了重要作用。
  2.2 TGF-β与雌激素:随着年龄的增加雌激素水平保持不变,雄激素水平下降,出现了血浆中雌/雄激素比例增加,因此有学者认为雌激素才是BPH的主要致病因素。近年来,一些研究表明雌激素通过TGF-β这一途径能直接刺激前列腺基质细胞生长和向平滑肌细胞分化。Hong等[7]用雌二醇处理体外培养人前列腺基质细胞后,虽然TGF-β1和TGF-β1受体的mRNA表达没有改变,但是TGF-β1蛋白的产生增加,同时平滑肌标记物α-平滑肌肌动蛋白(SMA)表达增加,从而认为雌二醇通过TGF-β1诱导前列腺基质细胞向平滑肌细胞分化,而且这一作用可以被TGF-β抑制抗体所抑制。同样国内吴荃等[8]用半定量RT-PCR方法检测前列腺基质细胞中平滑肌细胞特异蛋白smoothelin和TGF-β1 mRNA的表达水平,ELISA测定基质细胞培养基中TGF-β1的浓度,得到结果显示雌二醇通过诱导TGF-β1促进前列腺平滑肌细胞smoothelin蛋白的表达。还有试验发现雌二醇能上调TGF-β2和Smoothelin蛋白,提示雌二醇通过TGF-β2 途径也能诱导前列腺基质细胞向平滑肌细胞表型转化[9]。
  2.3 TGF-β与前列腺基质细胞:BPH是以基质增生为主的疾病,年龄越大基质成分也越多,但也有报道随着前列腺体积增加,基质成分减少,上皮成分相对增加[10]。相应的,TGF-β在BPH中研究也较多集中在对基质细胞调节作用。Bretland[11]报道:用浓度>1 ng/ml的TGF-β1处理培养的前列腺基质细胞可减小细胞群大小,反之浓度为0.01 ng/ml时TGF-β1可增加基质细胞群大小,而加用抗TGF-β1抗体处理培养细胞,细胞数量显著减少、凋亡细胞率增加,较对照组。 Wei Zhou[12]在对来自外科手术标本的原代培养前列腺基质细胞用低浓度的TGF-β1(0.001~0.01 ng/ml)处理时,细胞增殖显著增加,用ELISA检测示TGF-β1浓度正相关性增加血小板源性生长因子(PDGF-BB)的生成;而高浓度TGF-β1(1.0~10 ng/ml)抑制培养细胞生长,用RT-PCR及Western Blotting方法分析发现在转录和蛋白水平的细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制蛋白P15增加与TGF-β1浓度正相关,并且此生长抑制作用能被P15反义寡核苷酸取消。TGF-β1对前列腺基质细胞有双向调节作用,不同浓度的TGF-β1对其起着增殖、生长、分化、凋亡孑然相反的作用。前列腺各区细胞分化水平不一样TGF-β1调节作用也不同,促进外周区细胞增殖而抑制中央区增殖[13]。
  我们还注意到BPH发展过程中TGF-β不是单独起作用,而是同其他因子如:碱性成纤维生长因子(bFGF)、角化生长因子(KGF)、表皮生长因子(EGF)等相互作用来调节前列腺基质细胞的。很多学者也试图了解其具体机制,Cross等[14]研究发现当TGF-β1表达被诱导时FGF2表达就被抑制,FGF2在没有TGF-β1mRNA表达增加时也能诱导TGFβ1分泌;认为这种TGF-β1和FGF2相互调节的生物效应表明基质细胞生长,分化和细胞外基质(ECM)是受一些负反馈机制调节。国内顾恒等[15]通过观察不同浓度bFGF和TGF-β1对原代培养的人BPH基质细胞的影响,也认为在BPH中两者共同发挥了重要作用。
  BPH是多因素共同作用的结果, TGF-β是一种多能细胞因子,在其中发挥着重要作用。TGF-β的双向调节作用及与其他正向调节因子之间的调控,可能是维持正常前列腺增殖和凋亡的平衡机制之一。它失衡引起BPH的发病机制目前还不完全清楚,需要进一步研究。另外对新药物:雌激素受体抑制剂、芳香化酶抑制剂和新疗法:A型肉毒毒素前列腺注射治疗BPH作用机制的阐明可能有帮助,可为其临床应用提供理论依据。
  
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  收稿日期:2008-04-01

本文来源:http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/kaochacailiao/2019/0302/1605.html

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