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摘要 目的：了解我院儿科说明书之外用药状况，促进临床合理用药。方法：参照相关药品说明书内容，对我院2008年8～10月门诊和住院处方8722份进行调查分析。结果：药品说明书之外用药处方976份，发生率为11.2％。表现形式为超适应证(6.1％)、超剂量(13.72％)、超低年龄(64.5％)、改变给药途径(15.5％)。主要药物为抗病毒药(34.7％)。结论：说明书之外用药在我院儿科较常见，符合循证医学，但存在风险。应引起临床重视。
关键词 药品说明书之外用药；儿童用药
文章编号：1009-5519(2009)09-1289-03
中图分类号：R9
文献标识码：A
药品说明书是经国家食品药品监督管理局批准具有法律效应的临床用药指南，也是药师调配处方的重要依据。药品说明书包含药品安全性、有效性、使用方法、不良反应、注意事项等科学数据和信息，用以指导安全合理用药。医生用药应遵循药品说明书规定的适应证和用法，但在临床实践中，医生常常会选择患者病情需要使用的药物而药品说明书中没有相关的适应证：特殊人群(儿童、妊娠妇女、老年人)使用未经临床试验确认是否安全合适的药物；还有改变服药剂量、给药途径等现象发生。这些情况被定义为“药品说明书之外的用药”(urill-eenced uses-Off-labeled USeS，unlabeled USeS)，是指药品使用的适应证、给药途径、药物剂量，用药年龄、适应人群等与药品说明书的用法不同，而这类处方在临床实践中还占有一定比例。
《处方管理办法》中规定，医院药师审核处方的依据之一是药品说明书，面对处方中的诊断、用法与药品说明书不符的情况，药师在调配处方时会感到为难与困惑。为了寻求合理科学地解决这一问题的办法，笔者对本院儿科药品说明书之外用法的用药状况进行了调查与分析。
1 资料与方法
对我院2008年8～10月儿科门诊和住院处方进行调查。按患儿年龄分为两组：婴幼儿组(0～2岁)，儿童组(≥3岁)。参照相关药品说明书的内容，对处方中在适应证、用药剂量、给药方式、患儿年龄等方面说明书以外的用法进行分类统计。
2 结果
2.1抽查儿科处方8722张。处方中有说明书之外的用法处方976张，占11.2％，与文献报道相似。
2.2对说明书之外用法的处方按超适应证、超剂量、超低年龄、改变给药途径进行分类(见表1)。显示我院儿科药品说明书之外用药发生率较高的是超低年龄用药，其中婴幼儿组处方所占百分比大于儿童组处方所占百分比，改变给药途径的用法主要发生在儿童组。
2.3经统计药品说明书之外用法在我院儿科患者中的应用实例(见表2)显示使用频率较高的药物为利巴韦林，庆大霉素针、麋蛋白酶针、地塞米松针(三药联合雾化治疗咽炎)等。
3 讨论
3.1我院儿科药品说明书之外用法存在的原因
3.1.1药品说明书之外用药具有科学性与有效性：在长期的临床用药实践中，很多药品说明书之外用法是以科学理论为基础，参考国内外一些医学文献，经过临床对照试验总结出来的。随着医学的发展，大量循证医学证据的出现，不少上市后药品的临床使用都不仅仅局限在药品说明书上规定的用法，这就给说明书之外用法提供了广阔的应用空间，如潘生丁具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，在我院儿科常用于轮状病毒引起的腹泻，研究发现，它具有广谱抗病毒作用。在改善微循环作用下，巨噬细胞分泌大量干扰素，而干扰素通过与细胞膜上的受体相结合，激活细胞内抗病毒蛋白的基因表达，合成抗病毒蛋白，抑制病毒在新侵入的组织细胞内复制，繁殖。从而发挥抗病毒作用。
硫酸镁主要用于抗惊厥、利胆、导泻。我院儿科用于喘息性哮喘。由于硫酸镁是多种酶的激活剂，可抑制前列腺素生成而抑制非特异性炎症反应，预防哮喘患者的气道重塑和肺结构的改变；同时，硫酸镁能提高细胞外液中镁离子浓度，减少运动神经末梢乙酰胆碱的释放量而缓解平滑肌的收缩。另外，镁离子是天然的钙拮抗剂，通过竞争钙结合位点，抑制钙内流，减少细胞内钙离子浓度，从而缓解气道平滑肌痉挛，使支气管扩张；镁离子还能通过上调β2受体数目，增加气道粘膜上皮β2受体亲和力，提高哮喘患儿低下的β2受体功能，发挥支气管扩张效应。
庆大霉素针、糜蛋白酶针、地塞米松针三种药联合雾化治疗儿童咽炎、支气管炎等在我院儿科经多年临床观察、应用，疗效较好。由于α-糜蛋白酶有分解肽链的作用。可裂解、痰液中粘蛋白，使痰液易于排出，地塞米松可减轻呼吸道局部水肿，与庆大霉素联合用药，达到祛痰、消炎的作用。
3.1.2药品说明书描述不确切是导致药品说明书之外用法的原因之一：利巴韦林适用于呼吸道合胞病毒引起病毒肺炎与支气管炎、病毒性呼吸道感染，在我院儿科使用频率较高。该药品说明书在[儿童用药]项提示，未进行儿童临床试验，但却在用法用量中提示儿童使用剂量一日10～15mg/kg。又如福松，虽然在[儿童用药]项下提示无8岁以下儿童使用安全性研究报道。同时仍在说明书中提示，在国外已有8岁以下儿童使用本品的疗效及安全性的循证医学报导。可见，药品说明书提示无用药依据，但同时注明使用剂量或报道最新治疗信息，给药品说明书之外用法在理解使用上提供了空间。目前多数药品仍缺少儿童用药信息，在儿童中进行临床试验面临着安全性和伦理性方面的障碍，对制药企业来说，其难度和风险较大，是一个期待解决的难题。
3.1.3缺乏儿童用药的规格和剂型：药品说明书之外用药在儿科应用较为普遍的另一原因是一些药物缺乏适合儿童服用的规格和剂型，不能满足患儿需要，使得大量儿童患者不得不参照成人用法用量对现有的成人制剂进行分割后服用。药师在发药交待时，常常会遇到服用2／3、215片这样令患儿家长感到无法分的局面，这不仅服药剂量与药品说明书剂量规定出现差异，还容易造成分割不准确、损耗、污染。表2中的丙卡特罗，氯雷他定属于此类。另外，适合儿童的药物剂型主要是糖浆剂与颗粒剂等，由于储存、价格等问题，制药企业生产的品种还不能满足临床的需求。
3.2药品说明书之外用药存在的安全性问题：儿童是一个特殊的群体，出生后1个月～1周岁为婴儿期，2-3岁为幼儿期。婴儿的肝肾功能较弱，药酶系统尚未成熟，对于药物的代谢解毒机制还不健全，许多药物都能对其造成危害。幼儿期处于生理和代谢过程迅速变化的阶段，其生理特点是生长显著加快。因此，特别要密切注意药物通过不同机制影响儿童的正常生长发育。同时，婴幼儿对药物的毒性或过敏反应不一，除考虑药物的治疗效果外，还应密切注意药物可能带来的不良反应。
面对药品说明书之外的用法，使用安全性没有经过论证和试验的药物治疗方案，医生和药师都面临风险；同时，儿童不能准确地表达自己的感受，给判断药物不良反应造成很大的困难。
3.3药师对药品说明书之外用法的思考。
3.3.1药师进一步深入临床：药师应该加强学习，了解医学、药学发展动态，深入临床与医生沟通，研究文献资料，对药物进行结构性质、药动学、药效学、药物相互作用、不良反应、禁忌证的研究，不断提高判断药品说明书之外用药合理性、科学性的能力。
3.3.2制定药品说明书之外用法处方的审查、调配原则：药品说明书之外用法在我国无明确立法，存在应用普遍、没有限制的不规范状态。为了使药品说明书之外用法更加安全、合理、规范，其用法应由使用科室提供可靠的科学理论、权威的学术资料和临床实践证据，经医院药事委员会讨论、研究、审批和备案，并编入本院处方集，作为药师审核、调配处方的依据。
对于新出现药品说明书之外用法，医生应告知患者治疗的步骤，预后情况和可能出现的不良反应，征得患者的同意，并在处方上写明处方的原因和适应症，签字确认，药师才可调配，同时作好相关记录，从而避免不必要的医疗纠纷。药品的不安全使用带来的药疗事故，药师是负有责任的。
3.3.3建立本院药品说明书之外用法数据库，定期更新，便于医生、药师查询。
3.3.4今后任务：为保障儿童安全合理用药，制药企业应在符合伦理的前提下，慎重积极地做好儿童用药的临床试验，制备适合儿童服用的药物剂型与剂量。对具有科学依据和临床实践证实疗效确切的药品说明书之外用药应修改药品说明书，使临床用药进一步合理规范。
