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段曼曼 彭世宇 朱学娥 马美玲 孙兴兴 康晓静 丁 媛
1新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科，新疆皮肤病临床医学研究中心，新疆皮肤病研究重点实验室(XJYS1707)，乌鲁木齐，830001；
2空军军医大学附属西京医院消化科，710032
乳糜泻(celiac disease，CD) 又称麦胶敏感性肠病，是一种免疫介导的遗传易感个体继发于麸质敏感性的慢性炎症性疾病。乳糜泻全球患病率约为1%[1]，目前确切的病因尚未明确，遗传、免疫、环境因素等均参与了CD的发生发展，接触麸质是其发病机制的主要外在环境因素之一。Lebwohl等[2]使用Cox比例风险模型对433 00CD患者及198 532对照个体进行评估两组皮肤病的发病率，发现CD患者和对照组的皮肤病发病率分别为22.6/1000人年和14.8/1000人年(HR=1.55，95%CI：1.51～1.58)。故本综述旨在总结CD与常见皮肤病之间的联系。
疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一种表现为表皮下大疱的聚集性对称性损害，皮疹常发生于红斑基础上的丘疹、丘疱疹、水疱或大疱。虽然大多数DH患者表现为小肠绒毛萎缩，但一般胃肠道症状少见。早期DH常被认为是与乳糜泻一起发生的皮肤病，现在研究证据表明，DH是乳糜泻的一种特异性皮肤表现形式。一项关于300例CD患者的皮肤病患病率调查发现，CD最常见的皮肤表现形式为疱疹样皮炎(16%)，并且男性更常见[3]。DH和CD具有许多共同特征，例如麸质敏感性、相同的人类白细胞抗原 (human leukocyte antigen，HLA)、循环中抗组织转谷氨酰胺酶抗体(anti-tissue transglutaminase，anti-tTG)和表皮型转谷氨酰胺酶抗体(transglutaminase 3，TGM3)的存在[4]。DH和CD都与HLA-DQ2和HLA-DQ8单倍型密切相关；
高达90%的病例与HLA-DQ2相关，其余病例与HLA -DQ8相关[5]。
CD患者一经确诊，应给予无麸质饮食(gluten-free diet，GFD)，改善患者生活质量。与CD患者相同，坚持严格的无麸质饮食是疱疹样皮炎的主要治疗方法。无麸质饮食(GFD)不仅可缓解CD的症状，同时还可减轻肠外皮肤表现。最近的一项研究发现，95%(18/19)的CD患者在长期GFD中病情得到很好的控制，但因麸质挑战而复发[6]。然而单一无麸质饮食疗法通常需要几个月甚至几年才能在DH中达到缓解，在诊断DH后的最初1～2年内或病情急性进展时，可与氨苯砜、其他磺胺类药物或类固醇等药物联合治疗。
银屑病(psoriasis，PsO)是一种自身免疫介导的慢性复发型炎症性皮肤病，在世界范围内约影响约1.25亿人口。流行病和基础科学研究使我们逐渐认识到银屑病不仅是一种皮肤疾病，还是一种重要的系统性疾病。一项纳入了四项回顾性队列研究涉及12 912例PsO患者和24 739名对照者汇总发现，与对照组相比，PsO患者患CD的风险更高(OR=3.09，95%CI：1.92～4.97)[7]。同样Bhatia[8]等进一步发现CD是未来银屑病发病的危险因素(HR=1.72，95%CI：1.54～1.92)。PsO与CD之间的关系是确定的，并且二者相互促进了彼此的发生发展。
既往研究已经证明PsO和CD具有共同的遗传和炎症途径。作为乳糜泻标准治疗方案的GFD在PsO的发生发展中也发挥重要的作用。在一项1206例PsO患者的饮食行为的报告中发现459例GFD的患者中有53.4%的患者因GFD其银屑病而得到控制或清除[9]。Kolchak等[10]发现抗麦胶蛋白抗体阳性的患者可因GFD其PsO病情得到改善。总体而言，有证据表明具有CD相关抗体的PsO患者可能会从GFD中受益，但是目前仍然缺乏更大规模的试验。
白癜风(vitiligo，VIT)是一种常见的获得性色素脱失性疾病，典型临床表现为边界清楚的乳白色或瓷白色色素脱失斑。VIT发病机制目前尚未明确，主要与遗传、自身免疫、氧化应激等有关。CD与VIT均为T细胞介导的自身免疫性疾病，目前已经发现CD与白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-17高度相关[11]，并且它们也被证明在白癜风的发病机制中起重要作用[12]。CD与VIT之间的关系已在多项研究中得到报道。瑞典一项基于人群的队列研究表明，在4330例CD患者中，有106例(0.2%)患有VIT，而在198 532例对照组中，261例(0.1%)诊断出VIT，表明CD患者患有VIT的风险增加(HR=1.90；
95%CI：1.52～2.39)[2]。此外，一项横断面研究调查176例VIT患者中CD的患病率，发现这些患者中有5例(2.8%)被诊断为CD[13]。文献中关于GFD与VIT治疗的联系仅有病例报道，但均在GFD后，VIT的症状也得到改善[14]，提示在疾病的发生发展阶段，GFD可使VIT症状得到改善。
特应性皮炎(atopic dermatitis，AD) 是一种慢性和复发性炎症性皮肤病，既往研究表明AD患者常合并其他自身免疫性疾病[15]。Shalom等[16]为评估CD与AD的关系，研究纳入116 816例AD患者，病例组CD患病率高于对照组(0.6% vs 0.4%)，其中1909例中度至重度AD患者，其CD患病率为0.8%，提示AD患者患CD的风险增加(HR：1.609，95%CI：1.42～1.82，P<0.001)。同样在CD患者中调查合并其他免疫介导相关疾病，发现CD患者发生AD的风险也是增加的[17]。AD与CD在遗传、环境、免疫等发病机制上存在关联，但目前尚未完全明确。有学说提出CD患者对肠道屏障功能的破坏增加了肠道的通透性，促进了肠道的抗原转移及局部炎症反应，进而刺激特异性IgE的产生，引起AD的发生[18]。研究发现，在AD患者中CD的发生风险增加，同时也有研究表明麸质的摄入可加重AD的病情[19]。所以对于AD患者需要及时筛查胃肠道疾病，以预防长期并发症。
斑秃(alopecia areata，AA)是一种精神因素主导、自身免疫相关的非瘢痕性毛发脱失性疾病，可发生于身体的任何部位。神经精神因素是斑秃的重要诱发因素，斑秃还与遗传、内分泌失调、免疫等多因素有关。一项纳入慢性荨麻疹、VIT、AA、PsO等皮肤病的观察性横断面研究，测定患者anti-tTG-IgA抗体和血清IgA抗体，并且在阳性病例中，通过十二指肠活检进行组织学确认最终在17例AA患者中发现1例患者确诊CD[20]。Ertekin等[21]测试12例AA儿童患者中CD的患病率，12例患者均未出现腹痛、腹泻等消化道症状，其中5例(41.7%)的anti-tTG-IgA抗体呈阳性，最终诊断为CD。AA患者中无症状的CD的患病率较高，并且AA可能为CD的唯一临床表现，所以对AA患者应进行早期CD的筛查，以免漏诊。
慢性荨麻疹(chronic urticaria，CU)定义为荨麻疹和(或)血管性水肿每天发作并持续6周以上。感染、食物、免疫等机制均认为与CU相关，CU 被证明与HLA-DR4 和HLA-DQ8等位基因具有遗传关联，有趣的是， HLA-DQ8与乳糜泻同样也相关[22]。Hautekeete等[23]于1987年首先描述了CD与慢性荨麻疹之间的关联。尽管这两种疾病之间的关系尚不完全明确，但研究进一步证实CU可能是CD的皮肤表现，而不仅仅是一种偶然的关联。Pavel等[24]对慢性自发性荨麻疹的患者进行评估合并自身免疫性疾病的患病率，发现慢性荨麻疹患者合并乳糜泻的发生率≥1%。同样乳糜泻的患者患有荨麻疹的几率也会增加，一项大型队列研究对28,900例经活检证实为CD的患者进行随访，发现453例CD患者且既往无荨麻疹而后出现荨麻疹， 453例患者中有79例诊断为慢性荨麻疹[25]。在受荨麻疹和慢性荨麻疹影响的患者中，GFD可明显缓解荨麻疹的症状。
玫瑰痤疮(rosacea)是一种常见的好发于面中部、以持久性红斑与毛细血管扩张为主的慢性炎症性皮肤病。病理生理机制尚不完全清楚，是在一定的遗传背景基础上，多因素诱导的皮肤免疫和血管舒缩功能异常为主导的皮肤病。全基因组关联研究已经证实玫瑰痤疮与1型糖尿病、CD等自身免疫性疾病共享遗传风险位点[26]。遗传学和流行病学表明玫瑰痤疮与胃肠道疾病之间有着关联。Egeberg等[27]进行了一项全国性的队列研究，发现与对照组相比，玫瑰痤疮患者发生CD(HR=1.45，95%CI：1.19～1.77)等相关胃肠道疾病患病率较高。但一项病例对照研究显示仅女性玫瑰痤疮患者与CD相关，而男性患者与乳糜泻的相关性无统计学意义[28]。玫瑰痤疮与胃肠道疾病之间的关联是肯定的，但目前致病的机制尚不清楚，故玫瑰痤疮患者有胃肠道症状时应当引起临床怀疑。
皮肤血管炎(cutaneous vasculitis)占血管性皮肤病的大多数，既可单独发生于皮肤，也可为系统性血管炎的一部分。血管炎是以血管炎症和坏死为特征的一种临床病理过程，根据病变血管的大小进行分类，皮损表现与受累血管的大小、范围有关，可表现为紫癜、红斑、丘疹、水疱、坏死等[29]。目前CD与血管炎之间的关联仅在几份报告中报道。血管炎往往是由于免疫复合物沉积在血管壁上， CD患者中肠道通透性增加，抗原可穿透肠黏膜并形成免疫复合物，同时网状内皮系统的吞噬功能受损，抗原可沉积在皮肤中；
或肠黏膜受损形成内源性抗原，导致自身免疫致敏[30,31]。与其他疾病相同，在与CD相关的病例中，使用GFD可能会改善皮肤血管炎症状[31]。
CD是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，多项研究已经证明CD与多种皮肤病相关，且具有多种共同的发病机制。据报道CD的患病率约为1.0%，但CD目前未得到有效诊断及治疗。常见皮肤病如DH、PsO、VIT、AD、AA等疾病常与CD伴发，部分患者表现为无症状乳糜泻，故在临床诊治中要全面筛查疾病状况，早期诊断，早期治疗，必要时多学科联合诊治。
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