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【摘要】 目的 探讨地高辛与其他药物联合应用的合理性，分析地高辛中毒的原因,为临床合理使用提供依据。方法 查阅有关文献，对临床上与地高辛联用较多且相互作用可引起严重不良后果的药物与地高辛作用机制结果进行分析。结果 地高辛与利尿剂、抗心律失常药、钙拮抗剂、抗感染药等药物配伍应用时应掌握剂量,密切监测地高辛血药浓度，以免引起中毒。结论 地高辛中毒与不合理药物配伍有关，使用地高辛时必须注意上述问题,才能达到对地高辛使用的安全有效。
【关键词】地高辛；毒性；不合理；药物配伍
地高辛(digoxin,DG)是一种强心苷类药物,能选择性地作用于心脏,增强心肌收缩力,是治疗慢性心力衰竭(CHF)的基础药物。常与其他药物配伍使用,由于DG安全范围窄,个体差异大,有效量接近中毒量的60%,故易发生中毒反应。合用时所引起的DG药代动力学和药效学间的相互作用,可影响血药浓度，即使给予常规剂量亦可能导致DG中毒。临床使用除严格执行剂量和用法以及进行血药浓度监测外,掌握其药物相互作用是非常必要的。本文试就临床使DG毒性增加的常规不合理药物配伍应用问题作一些简单分析。
1 地高辛与抗生素配伍
1．1 红霉素、四环素可抑制肠道菌丛,而地高辛需经肠道细菌的作用而降解失活,故合用时可使地高辛降解减少,血药浓度增高。应注意调整地高辛的剂量[1]。
1．2 地高辛与门冬氨酸阿奇霉素有引起患者发生室性早搏二联律的报道[2]。联用时,需注意观察心律。
1．3 肠道给药和静脉给药结果都表明,利福平对地高辛的肠道吸收产生了明显的增强作用,推测这种相互作用与小肠P-gp药泵作用受到抑制有关。虽然地高辛的体内代谢和排泄过程也可能受到合并应用利福平的影响,但结合离体实验结果分析认为,地高辛的吸收作用增强对提高其血浆浓度起了重要的作用。合用利福平后,地高辛小肠透膜量大幅度增加,药-时曲线下面积增大,清除率下降[3]。
1．4 地高辛与复方磺胺甲恶唑合用后地高辛的峰浓度升高,清除率降低,半衰期延长。临床两药合用时应引起注意,特别是用于老年心力衰竭患者时，应引起高度重视,若两药合用，需监测地高辛血药浓度,必要时调整剂量[4]。
2 地高辛与消化系统药物
2．1 奥美拉唑可抑制DG被胃酸的破坏,使DG生物利用度增加。
2．2 阿托品、胃疡平与溴丙胺太林等胃肠解痉药 由于胃肠解痉药抑制胃肠蠕动,可延长DG在消化道吸收部位的滞留时间,而使DG吸收增加15%～20%。当DG与它们合用时,要警惕DG中毒[5]。
3 地高辛与抗心律失常药
3．1 奎尼丁(Chimidin)为膜抑制性药物，在心肌细胞膜除极时，阻滞快速流入的钠离子，对整个心肌都有抑制作用。如与地高辛合用时，奎尼丁可使地高辛的肾清除率明显减少，非肾途径排泄也减少,90%患者的DG血药浓度提高1倍,提高的程度与奎尼丁的用量相关,合用后即使停用DG,其血药浓度仍继续上升，容易出现强心苷的毒性反应。两药合用时,应酌减DG用量1/3～1/4[6]。
3．2 异搏定(Verapamili HC1)抑制肾小管主动排泄地高辛，降低其肾清除率及代谢清除率，两者合用可使地高辛稳态血药浓度增加。据报道,2例患者联用维拉帕米,使地高辛血药浓度升高60%～80%,肾清除减少30%,引起地高辛中毒死亡[7]。有人推荐DG的剂量应减少33%～50%[8]。
3．3 地尔硫可使DG血药浓度升高20%～80%。两者使DG血药浓度升高的原因是肾及肾外清除率下降,分布容积减少之故。故应避免两药合用，如需同时应用则限于3 d内，或将地高辛减量。
3．4 乙胺碘呋酮( Amiodarone HC1)能降低地高辛肾清除率，致使其血药浓度升高70%～100%,机制是抑制甲状腺活动,减少肝代谢。而且乙胺碘吠酮半衰期长，可长期沉积于心肌内，两者合用，容易出现传导阻滞。
3．5 普罗帕酮可提高DG的生物利用度使血药浓度升高30%～90%。有人提示,DG的剂量应减少13%～79%。合用时应注意监测DG的血药浓度,减少DG用量1/3～1/2。
3．6 地高辛与心得安(Propranolol HC1)在治疗冠心病、快速房颤病患者时，两药合用能发挥协同作用。但由于两药在对房室传导的抑制方面亦有协同作用，容易出现传导阻滞的不良反应。两者合用有引起尖端扭转型室性心
动过速的危险[9]。故两药可以短期合用，不宜作常规长期使用，对老年肾功能不全者尤应慎用。
4 地高辛与降血压药物
4．1 卡托普利 有人报道,9例充血性心功能不全患者服用DG 0．25 mg/d,2周后加用卡托普利12．5 mg,3次/d,再经2周后,患者DG血浓度增加1．75倍(P>0．05),表明治疗量卡托普利能明显增加DG的血药浓度,且与卡托普利剂量无关[10]。
4．2 利血平(Reserpine)使心率变慢，抑制窦房结的自律性，延长房室传导。而洋地黄本身具有抑制房室传导和兴奋迷走神经的功能，导致出现房室传导阻滞，严重时可出现异位节律，以多源性早搏为重，呈现二联律或三联律。
5 地高辛与利尿药配伍
5．1 螺内酯 可使DG的肾清除减少,t1/2延长,血药浓度升高;另外其代谢产物使DG测定结果增高。合用时应注意结合临床症状,适当调整DG剂量。
5．2 氢氯噻嗪或呋塞咪长期应用可致低血钾,增加了强心苷对心脏的毒性。两药与地高辛合用时,应将补钾或给予保钾利尿剂作为常规措施。[11]
6 DG与可引起体内电解质变化的药物配伍
6．1 地高辛与糖皮质激素(Cortison ) 糖皮质激素可引起水钠潴留，钾离子丢失，使血钾降低，易导致洋地黄类药物中毒和心律失常。
6．2 地高辛与两性霉素B(Amphotericin B) 两性霉素B能引起血管收缩，使肾皮质缺血，肾小球滤过率降低，并直接损伤肾小管，引起肾大量排钾，使血钾降低。在低血钾情况下能增加心肌对强心苷的敏感性，而引起地高辛中毒症状。
6．3 其他可引起低血钾的药物有排钾利尿药、胰岛素、高浓度的葡萄糖等。低血钾使心肌对洋地黄的敏感性增加,同时地高辛可抑制Na+-K+-ATP酶,使心肌细胞严重失钾,从而使心肌细胞静息膜电位或最大舒张电位降低,接近阈电位,提高心肌自律性,而易产生心律失常,导致中毒。DG与此类药物合用时，应注意补充钾盐,纠正低血钾。并及时监测血钾的水平,避免因血钾过高加重房室传导阻滞。
6．4 地高辛与钙注射剂(Calcium injection) 因二者有协同作用，可增强心脏毒性。故在应用地高辛期间禁用钙注射剂。
7 地高辛与中药的不合理配伍
7．1 地高辛与六神丸 六神丸含蟾酥，蟾酥为强心的固醇混合物,有20余种成分，主要有蟾毒配基与蟾酥毒，经水解后生成蟾贰配基辛二酸、精氨酸，结构似强心苷，其强心作用虽不强，但易引起心律紊乱。如其中有效成分蟾酥精，药理作用与洋地黄相似，可通过兴奋迷走神经中枢及末梢，并直接作用于心肌，两者合用，对心脏作用可大大加强，结果导致强心苷中毒。[1]
7．2 有人对274种中草药进行检测，结果发现:麻黄、紫苏叶、香蕾、葱白、薄荷、桑叶、菊花、牛蒡子、升麻、知母、龙胆草、连翘、山豆根、秦皮、黄柏、苦参、青篙、丝瓜络、白薇、虎杖、羌活、独活、威灵仙、五加皮等82种草药中均含有Digoxin成分。临床合并用药时应引起注意，尤其是组合方剂的应用，应适当减少Digoxin用量，以防止过量而引起中毒反应[12]。
8 地高辛临床使用注意
①重视药动学、药效学特点。空腹服用地高辛血药浓度峰值比饭后服用高的多,因此口服制剂应在饭后半小时服用为宜;②合适的药物剂量是治疗的关键,特别是联合用药时,DG的给药剂量与血药浓度要合理选择；③做好血药浓度监测,开展个体化给药；③注意地高辛的时辰毒理。据报道，地高辛在凌晨毒性较大，在暴风雨夜气压低的条件下，不良反应率也大大增加，故应尽量避开凌晨用药，必需时，剂量宜减[1]。
参考文献
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11 王凯,方文应.地高辛合理应用的再探讨.中国医院药学杂志，1996，16（11）.
12 朱斌顺,何云南.274种中草药中地高辛含量的测定结果分析.湖南中医杂志，1996，3（12）：2.
