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【关键词】 四子补益胶囊;制备工艺;质量控制 四子补益胶囊是根据我院眼科已故著名中西医结合眼科专家王连义主任医师多年临床实践总结出的治疗中心性浆液视网膜病变、中心性渗出性视网膜炎、糖尿病性视网膜病变、视网神经萎缩等眼科疾病的验方基础上,依据祖国传统医学理论对其进行了精选配制,按照近代制剂学理论进行科学地工艺流程的设计、筛选。把生产与应用紧密联系到一起,研究出了“四子补益胶囊”,并于2004年4月经吉林省食品药品监督管理局审核批准注册:吉药制字Z04B00001号院内制剂。现将研制过程报告如下。
1 处方组成
1.1 处方 枸杞子、五味子、菟丝子、女贞子。地黄、乳香、肉桂、麦冬、淫羊藿、丹参、茯苓、黄连、酸枣仁、柏子仁、黄芪。
2 剂型的选择及工艺设计
2.1 剂型 根据病理、病情及处方组成。故选择了宜携带,服用方便、宜长时间贮存且不宜吸潮、挥发、不含糖及其他赋形剂的胶囊剂。
2.2 制备工艺的设计研究
2.2.1 工艺的依据 根据文献资料的记载该药处方中:乳香、肉桂、柏子仁等9味药材因含有挥发性成分,容易粉碎等特性,适宜粉碎入药,其余五味子等6味药材多含有水溶性成份。故以水为溶媒,采用水煎煮法提取,然后浓缩成稠浸膏等药物粗粉,混合制粒,干燥后,整粒,填充胶囊,即减少口服剂量,又能确保临床疗效。
2.2.2 工艺筛选依据该药组方对提取工艺进行筛选,因无含量测定指标,暂以水煎出物,干浸膏重量作为指标,在提取温度100t,压力0.3MPa取样量500 g条件下,溶媒用量、浸泡时间、煎煮次数与时间分别进行优选。结果如下:
2.2.2.1 溶媒用量的优选 该药处方中各药不需炮制选料清洗后,加水浸泡后煎煮,由于溶媒用量多少直接影响药物浸出量,筛选结果见表1。
表1
加水量与干浸膏收率
药材�(g)
第一次加水�量(倍量)
干浸膏�重量(g)
第一次加水�量(倍量)
干浸膏�重量(g)
干浸膏收�率(%)
500253.6215.413.8
500372.6212.916.9
50057321116.8
结果表明:通过上述干浸膏重量收率比较得知以下为溶媒第一次加水量为药材3倍量,第二次加水量为药材的2倍量时药物浸出量最高。
2.2.2.2 浸泡时间的优选 药材煎煮前经3批实验证明,在加水量为药材的3倍量的条件下浸泡时间不同,浸出量不同,结果见表2。
表2
浸泡时间与干浸膏收率
药材(s)浸泡时间(h)干浸膏重量(g)干浸膏收率(%)
50005811.6
50018316.6
500283.516.7
结果表明:未经浸泡直接煎煮,收率最低,而浸泡时间超过2小后,虽延长生产时间,收率并未增加。因此,浸泡时间1 h最佳。
2.2.2.3 煎煮时间与次数的优选 为确保提取最佳工艺,缩短工时,约能源,保证药品质量,我们对煎煮时间、煎煮次数进行优选,结果见表3。
表3
药物煎煮时间与干浸膏收率的关系
药材�(g)
第一次煎煮�时间(k)
干浸膏重�量(g)
第二次煎�煮时间(h)
干浸膏重�量(s)
总收率�(%)
5000.512.313.215.5
500114.512.416.9
5001.514.612.216.8
从表3可见:第一次煎煮1~2 h相比水煎出物干浸膏重量相当;第二次煎煮1~2 h无明显差异;第三次煎煮收膏率很低。故选取煎煮2次,每次1 h的最佳制备工艺。
3 质量控制
3.1 显微鉴别 取本品置显微镜下观察,草酸钙针晶束或散在较细小,长短不一,长至43 pan或稍粗成杆状。菌丝无色或带棕色(外层菌丝)。较细长稍弯曲,有分枝,直径3~8 μm少数至161 μm横壁偶见。种皮栅状细胞成片,黄棕色或红棕色,侧面观细胞1例,呈长方形,长(径向)60~1451 μm,宽(切向)9~14 μm,光辉带宽5~81 μm位于栅状细胞上端。
3.2 薄层鉴别 取本品25粒,加水60 ml,加热煮沸15 min放冷,滤过,滤液用20 ml醋酸乙酯振摇提取,提取液浓缩至约1 ml作为供试品溶液。另取枸杞子对照药材0.5 g,同时制成对照溶液,照薄层色谱法(中国药典2000年版一部,附录VIB)试验吸取上述两种溶液各5 μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以醋酸乙酯-氯仿-甲酸(3:2:1)为展开剂,展开,取出晾干,置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
3.3 鉴别的依据
3.3.1 显微鉴别选取作为鉴别指标的3味专属性较强的药材显微特征。
3.3.1.1 草酸钙针晶成束或散在较细的小、长短不一,长至431 μm或稍粗成杆状(肉桂)。
3.3.1.2 菌丝无色或带棕色(外层菌丝)较细长,稍弯曲,有分枝。直径3~8 μm少数至101 μm横壁偶见(茯苓)。
3.3.1.3 种皮栅状细胞成片,黄棕色或淡红棕色,侧面观细胞1列,呈长方形,长(径向)60~145 μm,宽(切面)9~14 μm光辉带宽5~8 μm位于栅状细胞上端(酸枣仁)。
3.3.2 薄层鉴别 枸杞子:取本品25粒,加水60 ml,加热煮沸15 min,放冷、滤过、滤液用20 ml醋酸乙酯振摇提取,提取液浓缩至约lml,作为供试品溶液。另取枸杞子对照药材0.5 g,同法制成对照药材溶液。再取阴性对照品(不含有枸杞子的样品)依照供试品溶液制备方法制成阴性对照溶液,照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验吸取上述三种溶液各5 μm分别点于同一硅胶G薄层板上以醋酸乙酯-氯仿-甲酸(3:2:1)为展开剂:展开、取出、晾干、置紫外光灯(365 mm)下,检视。供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的荧光斑点。
4 讨论
四子补益胶囊是我院自主研制开发的纯中药制剂,尽管在临床治疗上有非常好的疗效,得到了医患的广泛认可。但由于所组方剂的药味较多,原料药所含成分复杂,不能对所有药味都进行定性定量监测,加之,中药饮片在产地、采收时间、贮存保管等方面对有效成分有影响。因此:在质量控制方面加大了制剂工艺的难度。在“三小”、“三效”、“五方便”上还有很多的工作要做。
