【www.zhangdahai.com--可行性研究报告】
摘 要：目的：研究C反应蛋白在临床疾病中的反应，以发挥对某些疾病的诊断、治疗所具有的重要临床意义。方法：通过观察冠心病、糖尿病、乙肝等疾病与CRP的关系，以及CRP在此类疾病中的参数变化，以了解病情，判断疗效。结果与结论：CRP不仅是炎症标志物，本身也直接参与炎症过程，其指数的高低，对疾病的诊断、治疗，具有重要的指导意义。
关键词：CRP；CRP诊断；CRP临床应用
中图分类号：R977.6文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）09-0013-03
C反应蛋白(C.reactive protein，CRP)CRP主要是在白细胞介素6(IL―6)的调节下由肝脏产生并分泌的一种蛋白质，脂肪组织中的一些细胞因子也可以诱导肝脏产生CRP。最初是因其能与肺炎球菌细胞壁上的C―多肽结合而得名。正常人血清CRP定性为阴性，含量极微，但在炎症急性期、恶性肿瘤、局部缺血、组织损伤等患者的血浆中，CRP含量可以千倍增加。
人们熟知，CRP是一种经典的急性时相反应蛋白，其分子量为105000kD(≈1.05×10U)，由5个结构相同糖基化的多肽亚单位连接而成，其亚单位由187个氨基酸组成。电镜下呈环状对称的五面体，不易溶于水，不耐热，结晶为菱形，其电泳迁移在β和γ球蛋白区带。CRP半寿期约15h，正常人CRP的浓度很低(0.068~8.2mg／L)，但在组织损伤、急性感染发生后6~8h开始升高，24～48h达峰值，可达正常值的几百倍甚至上千倍，升高幅度与感染程度成正比，炎症治愈后浓度迅速下降，7~12d可恢复正常水平。CRP持续增高提示机体存在慢性炎症或自身免疫疾病，CRP在病毒感染时不会升高，其变化不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响。
CRP的测定方法一般有定性和定量两种。酶联吸附法、放射免疫法、乳胶凝集试验和琼脂扩散沉淀试验等为常用检测方法，以酶联吸附法、放射免疫法较为敏感。近年来，采用ELISA和乳胶增强免疫散射或透射比浊技术，使得CRP的检测能力提高到0.15mg／L，ELISA方法甚至可以检测到0.007mg／L浓度的CRP，故称hs―CRP。大量前瞻性临床研究证实，hs-CRP是诊断和预测心血管事件发生、发展的有效指标。
1 人CRP主要生物学功能
(1)激活补体，促进吞噬细胞黏附，使补体依赖性吞噬作用增强。
(2)CRP本身可促进单核细胞释放组织因子，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必加强局部血栓的形成。
(3)调整内皮细胞NO的表达和合成。可刺激血管内皮细胞促进内皮素及白介素―6的释放，CRP可使内皮细胞NO合酶mRNA的稳定性下降，导致NO分泌减少，促进内皮细胞凋亡，抑制血管生成，引起心脏组织结构的改变。
(4)氧化低密度脂蛋白胆固醇。
2 CRP在医学疾病中的应用
CRP是人类急性反应蛋白，目前已经作为医院常规检测项目，可以在很多疾病诊断上作为辅助判断依据。CRP不仅是炎症标志物，本身直接参与炎症过程，且CRP是冠心病、糖尿病人获冠心病和脑血管病的独立危险因素。
2.1 与冠心病的关系
2.1.1 CRP是冠心病的一种危险因子
CRP浓度的增高是导致心血管疾病的直接因素，它的增高不仅仅是一种伴随现象，在纠正了其它危险因子后，血浆CRP浓度增高是心血管疾病独立的危险因子，在炎症组织局部如血管粥样硬化处、心肌梗死区有CRP的沉积［1］。CRP的检测有助于了解病情，判断疗效。在经冠状动脉造影证实为冠心病的患者血浆CRP的含量是正常人的2倍，而在心肌梗死的患者中是正常人的4倍［2］。与其它危险因子的关系：Mendall等［3］则发现CRP与胆固醇、三酰甘油及载脂蛋白B呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关，与载脂蛋白Al无关。而且CRP也反映动脉斑块具有脆性和易于破裂［4］。
2.1.2 CRP和冠心病严重程度的关系
CRP是炎症的一个指标，血浆CRP的水平与心血管事件有显著的相关性。GARCIA［5］等调查了911例典型劳累性心绞痛病人，回归分析表明CRP与冠状动脉不良事件(心肌梗死、急性血运重建、死亡)呈显著正相关。Heinrich［6］的研究表明血浆CRP的水平与冠状动脉、脑动脉和周围动脉粥样硬化的存在和严重性有明显的相关性。
2.1.3 CRP与冠心病预后的关系
CRP不仅是冠心病的危险因子，而且和冠心病的预后密切相关。欧洲研究［7］观察了2000例心绞痛患者的CRP水平，2年后发现，血浆CRP水平增高者较正常者发生非致死性心肌梗死或猝死要高1.81倍。而且，血浆CRP的浓度大于3.6mg／dl时冠状动脉事件危险性增加两倍。Marrow［8］等对630例急性冠状动脉综合征患者的研究发现，入院后14天死亡的不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者血浆CRP为7.21mg／dl，而存活者为1.29mg／dl，且＜1.55mg／dl患者无1例死亡，即便是肌钙蛋白T正常的患者，也呈相似趋势，提示在一定程度上，CRP在判断急性冠状动脉综合征患者的预后上较血浆肌钙蛋白T更具价值。BURKE［9］等在302例猝死病例(144例患心源性猝死，158例非心源性猝死且CRP正常)尸检研究中首次发现CRP增高与猝死有相关性。
2.1.4 降低血浆CRP水平及其意义
利用药物治疗来降低血浆CRP的水平，尚没有直接证据表明降低血浆CRP一定会减少心血管事件的风险。然而，阿司匹林和他汀类药物的随机化临床试验提示，在CRP水平较高的患者中，这些药物所带来的风险下降更为明显。早期的如CARE、4S等试验表明：他汀类降脂药能降低血浆CRP水平，在5年期间血浆CRP的水平下降了近40％，且此作用独立于其降血脂作用。因此他汀类降脂药物在临床试验中能降低心血管事件的发生率，可能一方面和其降血脂有关，另外，也可能和其直接作用于动脉粥样斑块处或具有直接的抗炎作用有关。
2.2 与糖尿病的关系
近年的研究认为，糖尿病是由细胞因子介导的一种低度炎症性疾病，许多炎症因子如CRP、纤维蛋白原(FIB)、血浆淀粉样蛋白A(SAA)等都在2型糖尿病患者的血液中显著升高［10］。其原因主要与巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞过度分泌IL―1、TNF和IL―6等炎症因子导致胰岛素抵抗，从而使肝脏合成和释放CRP增加有关［11］。长期高血糖状态又会产生大量的糖基代谢终产物，刺激巨噬细胞和淋巴细胞分泌细胞因子如IL―1、IL―6等。大量的IL―6作用于肝脏亦使CRP升高［12］。同时由于胰岛素抑制肝脏合成CRP，因而在胰岛素抵抗状态下。胰岛素敏感性降低，导致其生理作用下降，故对肝脏合成CRP的抑制作用减弱，引起CRP的升高［13］；显然CRP在2型糖尿病病理生理发展中起着重要作用。Barzilay［14］等对美国5888名年龄＞65岁的老年人进行了“心血管健康研究”并随访了3～4年，以了解炎性标志物与老年患者糖代谢异常的关系。结果显示。CRP升高者DM发病率增加了2.03倍。
2.3 与重度创伤后多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的关系
脓毒症、脓毒性休克和多器官功能不全是严重创伤后的主要并发症，目前认为严重创伤、感染所诱发的全身炎症反应及器官功能损害并不是细菌或病毒直接作用的结果，而是由于细菌和毒素刺激机体释放过量的细胞因子等免疫炎症介质形成瀑布样连锁放大反应，引起严重的组织细胞损伤，最终导致多器官功能衰竭［15］。肿瘤坏死因子-α主要是由活化的单核巨噬细胞产生的一种具有多种生物活性的多肽细胞因子，与机体的免疫反应、炎症反应和急性时相反应关系密切，可通过激活细胞因子网络系统而诱发全身炎症反应综合征，TNF-α是脓毒症发病的重要介质，是脓毒性休克时最早释放且起关键作用的介质，TNF-α的不当产生是导致脓毒性休克患者病情恶化的关键因素［16］。文献报道C-反应蛋白在重度创伤情况下由IL-I、IL-6、PCE1、TNF等细胞因子刺激肝细胞和上皮合成急性时相蛋白，其反应快，出现快，一般在伤后48h达到高峰，其升高越明显病情越重，发生MODS几率越高，死亡率也越高［17］。
2.4 其它
CRP在乙肝病毒感染者的检测中也有临床意义，范氏表明［18］肝组织活检与血清CRP水平的相关性，结果显示组织炎症活动度越重，血清CRP水平越高。卞氏［19］结果显示，CRP水平：乙肝组＞携带组＞对照组，说明乙肝病毒感染后，肝脏均有一定损害，乙肝组损害＞携带组损害。说明肝脏损害程度越重，CRP阳性率越高。说明CRP能反映乙肝病毒感染者肝脏损害或损害程度。
郑氏［20］研究中显示急性胰腺炎患者中CRP含量明显升高，重症急性胰腺炎(SAP)尤为明显，与轻症急性胰腺炎（MAP）相比呈非常显著的差异性。当CRP≥150mg／L时判断重症急性咦腺炎的敏感性为83.3％，特异性为84.3％，当CRP＜150mg／L基本可排除胰腺出血坏死的可能。提示CRP可作为判断胰腺是否坏死和疾病严重程度的早期客观指标，有利于监测及评估疾病炎症程度。
除上述外，CRP增高还可应用于如肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、感染性肾积水、肾脓肿、腹腔肿瘤伴感染者、类风湿关节炎以及新生儿败血症的诊断等方面，其诊断炎症性疾病的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值均优于传统的感染指标如红细胞沉降率、白细胞及嗜中性粒细胞计数、ASO等。另外，体重增加及肥胖的病人，血浆CRP浓度也增高。肥胖与CRP水平的升高直接相关，且体重指数(BMI)越高，血浆CRP的浓度亦越高［21］。
鉴于CRP的临床意义，临床医学工作者应该重视CRP的定量检测，将其作为临床实验室常规检验项目，在临床推广使用，使CRP能更好地为广大人民群众的健康服务。
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（责任编辑：陈涌涛）
