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【摘要】目的：研究侵袭性自然杀伤细胞白血病(ANKL)的病理,探讨早期诊断及疗效。方法：回顾性分析我院血液科2007年3月至2010年10月收治的200例ANKL患者临床资料并进行研究。结果：200例患者，男120例,女80例,中位年龄25岁(14~49岁)。患者初诊时发热200例(100% ),浅表淋巴结肿大148例(74% ),肝脏肿大189例(94.5% ),脾脏肿大200例(100% )。骨髓浸润200例(100% ),肝功能受损193例(96.5% ),低纤维蛋白原血症135例(67.5% )。患者中位生存期11周。结论ANKL是一种少见的恶性血液疾病，病情发展迅速，多死于多脏器功能衰竭，目前尚没有确切的治疗方法，只有提高对该病的认识，做到早期诊断，才能为进一步的治疗赢取时间。几乎所有患者均有骨髓浸润,骨髓细胞形态学和流式细胞学检查对本病的诊断具有重要价值。
【关键词】侵袭性NK细胞；白血病；临床表现；诊断与治疗
侵袭性自然杀伤细胞白血病(ANKL) 属于成熟自然杀伤(NK)细胞肿瘤的一种，是以NK细胞系统性增生为特征，具有高度侵袭的临床病程。是一种少见白血病/淋巴瘤，是一种以NK细胞系统性增生为特征的血液系统恶性疾病,易累及全身多个脏器可伴有嗜血细胞综合征。[1]现将我院血液科2007年3月至2010年10月收治的200例ANKL患者临床资料进行回顾性分析, 主要对其诊断和治疗进行评述，以提高对本病的认识,探讨早期诊断及有效的治疗方法。
1材料与方法
1.1材料
2007年3月至2010年10月我院血液科收治的200例ANKL患者临床资料并进行研究，男120例,女80例,中位年龄25岁(14~49岁)。本病公认的诊断标准为:①常有发热,肝、脾和淋巴结肿大,多累及外周血和骨髓;②中性粒细胞减少、血小板减少和贫血,淋巴细胞比例增高,可见大颗粒性淋巴细胞;③骨髓涂片和活检均可见到较多的大颗粒细胞浸润;④符合NK细胞免疫表型。[2]
1.2临床表现及实验室检查
ANKL患者起病时表现为B症状：发热，体温＞38.5 ℃，盗汗，体重下降。最常见的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾。ANKL患者白细胞可表现为异常增高，以淋巴细胞为主，也有表现为白细胞减少。部分患者可出现血红蛋白及血小板减少，常出现凝血功能异常。多数患者呈侵袭性、暴发性的临床过程，以肝功能衰竭为主，逐渐累及到其他脏器。
1.2.1血象：全血细胞减少、血小板减少、贫血。一般贫血为正细胞、正色素性贫血，分类淋巴细胞增高，大颗粒淋巴细胞(LGL)占多数。
1.2.2骨髓象：骨髓增生活跃或明显活跃，粒、红、巨三系细胞受抑。涂片可见白血病细胞广泛灶性或局灶性浸润，伴有反应性噬血细胞增多和髓系细胞成熟障碍。
1.2.3细胞化学染色：ACP反应呈强阳性，瑞士-吉姆萨染色可见细胞大小不等。
1.2.4血清学检查：本病与EB病毒感染有关，血清EBV-抗体检测呈阳性。
2结果
2.1细胞形态学
ANKL细胞的形态与大小均有相当大的异质性。典型的ANKL细胞通常表现为多形性,核圆形或不规则形,染色质较细,核仁明显或不明显,胞质丰富,淡染或弱嗜碱性。骨髓涂片检查200例,发现异常细胞175例(87.5% )。骨髓活检2发现异常细胞浸润190例(95% ),免疫表型证实为异常NK细胞。骨髓继发性肿瘤常为灶性分布，即使外周血NK大颗粒淋巴细胞明显增高,骨髓病理部分仍然显示肿瘤细胞散在或者成簇分布,这说明骨髓不是ANKL肿瘤细胞初发部位。瑞士-吉姆萨染色可见细胞大小不等,不规则形,核染色质疏松呈细网状或粗糙,核仁隐约明显可见1~3个,胞浆丰富,少数可见空泡(图1), 核分裂像多,伴灶性坏死及散在分布的凋亡小体。[3]间质见大量反应性嗜血组织细胞及小淋巴细胞、浆细胞浸润并可见到异常组织细胞样肿瘤细胞浸润(图2)。可见到血管浸润及微血管内透明血栓形成。
2.2ANKL和LGL的其他亚型进行鉴别
ANKL的许多特征与结外NK/T细胞淋巴瘤相似,相同的免疫表型,都与EBV感染相关等。外周血和骨髓受累罕见 ,结外NK/T细胞淋巴瘤对放/化疗敏感。ANKL和LGL的其他亚型进行鉴别,具体见表1。
表1LGL疾病各亚型临床特点
T细胞LGL白血病(惰性) T细胞LGL白血病(侵袭性) 侵袭性NK细胞白血病 慢性NK细胞
淋巴细胞增多症
中位年龄 54岁 45岁 35岁 61.5岁
男女比例 1∶1 3∶1 5∶1 8∶1
免疫表型 CD3(+)
TCRαβCD8(+)
CD57(+)
CD16(+) CD3(+)
TCRαβCD8(+)
CD56(+)
CD16(+) CD3(-)
CD16(+)
CD56(+) CD3(-)
CD16(+)
CD56(+)
临床表现 1/3无症状,2/3有症状:血细胞减少症、类风湿性关节炎、巨脾 B症状、血细胞减少症、淋巴腺病、脏器肿大 B症状、血细胞减少症、淋巴腺病、脏器肿大、 65%无症状,35%有症状:血细胞减少症、血管炎、巨脾、神经病变
治疗方法 免疫抑制治疗、等待观察, 诱导治疗 诱导治疗 等待观察,免疫抑制治疗
预后效果 良好 差 非常差 良好
3讨论
本组200例患者发病年龄明显偏小,男性多于女性。ANKL最常见的累及部位是外周血、骨髓、肝脾。骨髓中恶性细胞异形性明显,胞核不规则折叠，核仁不明显或明显,胞浆丰富,呈淡蓝色,含有细小或粗大的嗜天青颗粒。恶性细胞广泛或局灶性浸润可伴有反应性组织细胞增多。细胞免疫表型对ANKL的诊断具有重要意义[4]。
采用联合化疗以及造血干细胞移植，多数患者对于传统化疗无反应或反应差，病情进展迅速。在联合化疗过程中易发生肿瘤溶解综合征，引起高尿酸血症、高钾血症、低钙血症和急性肾功能衰竭，加重病情甚至直接导致死亡。大多数患者呈侵袭性、暴发性的临床过程。
结论：ANKL是一种少见的恶性血液疾病，病情发展迅速，多死于多脏器功能衰竭，目前尚没有确切的治疗方法，只有提高对该病的认识，做到早期诊断，才能为进一步的治疗赢取时间。几乎所有患者均有骨髓浸润,骨髓细胞形态学和流式细胞学检查对本病的诊断具有重要价值。
参考文献
[1] 李春蕊,刘文励,周剑峰. 侵袭性自然杀伤细胞白血病的临床诊断[J]内科急危重症杂志, 2010,(04)： 12-14.
[2] 周剑峰,孟凡凯,李春蕊. 大颗粒淋巴细胞白血病的诊断及鉴别诊断[J]内科理论与实践, 2011,(01) ：19-21
[3] 李瑞,杨玲,黄杰,何淑娅,李建军,牛挺,龚玉萍,刘霆,贾永前. 侵袭性自然杀伤细胞白血病14例分析[J]中国实用内科杂志, 2010,(08)： 57-59+ 105
[4] 陈点点,于忠和,郭智,陈惠仁,何学鹏. 侵袭性NK细胞白血病一例报告并文献复习[J]中华临床医师杂志(电子版), 2010,(02)：23-26 .
