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【摘 要】 月经性癫痫（catamenial epilepsy）以月经周期中某个时期癫痫发作频率增加为特征，约10％～70％女性的癫痫发作与月经周期有关。月经性癫痫与女性激素有密切关系，雌激素具有诱发癫痫的作用，孕激素具有抗癫痫作用，而雌激素/孕激素（E/P）比值增大可能是发生月经性癫痫的原因之一。几种不同的性激素治疗方法，尚无确切的治疗效果，需要对月经性癫痫的发病机制进一步研究，以及大样本多中心的试验来确定哪一种治疗方法最有效果。
�【关键词】 雌激素；孕激素；月经性癫痫
癫痫是常见的神经疾病，影响着1%～3%的女性，而女性癫痫患者在青春期、月经期、围绝经期及绝经期在发作频率和严重程度上均有不同。月经性癫痫（catamenial epilepsy）以月经周期中某个时期癫痫发作频率增加为特征，约10％～70％女性的癫痫发作和月经周期有关[1]。1997年Herzog[2]描述了月经性癫痫的三种不同发作形式：围月经期（月经周期的-3～+3 d）、排卵前期（月经周期的10～13 d）和黄体功能不足期癫痫。在三个不同时期内性激素水平不同，与癫痫发作有密切的关系。
1 月经性癫痫的发病机制
月经性癫痫的发病机制尚未完全清楚，与周期性变化的性激素水平有关，受雌激素水平、孕激素水平、雌孕激素比值以及性激素对抗癫痫药物代谢水平的影响。雌激素和孕激素通过改变膜离子通道、神经递质浓度、γ氨基酸受体A（GABA-A）和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的数量来影响中枢神经系统的兴奋性[3]。
1．1 月经周期中性激素水平的变化 月经周期中，在前次月经周期的卵巢黄体萎缩后，雌孕激素水平降至最低，对下丘脑及垂体的抑制解除，下丘脑GnRH，使垂体卵泡刺激素（FSH）分泌增加，促使卵泡逐渐发育， 卵泡分泌雌激素，雌激素逐渐增加。随着优势卵泡逐渐发育成熟，雌激素出现高峰，对下丘脑产生正反馈作用，促使垂体释放大量黄体生成素（LH），出现高峰，FSH同时也形成一个较低的峰，使成熟卵泡排卵。排卵后，循环中LH餐FSH均急速下降，在少量LH和FSH的作用下，黄体形成并逐渐成熟。黄体主要分泌孕激素，也分泌雌激素，排卵后雌激素高峰即来自成熟黄体的分泌，由于大量的孕激素和雌激素共同的负反馈作用，黄体开始萎缩， 孕激素和雌激素的分泌也逐渐减少，子宫内膜失去性激素支持，发生坏死、脱落从而月经来潮。孕激素、雌激素和抑制素A的减少解除了对下丘脑、垂体的负反馈抑制，FSH 、LH分泌增加，卵泡开始发育，下一个月经周期又重新开始，如此周而复始。
1．2 雌激素对月经性癫痫的影响 雌激素有三种生理活性形式：雌二醇、雌酮和雌三醇。其中雌二醇是脂溶性的激素，能够穿透血脑屏障，从而发挥它对中枢神经系统的作用。雌激素受体在下丘脑和边缘系统的浓度较高[4]，生理浓度的雌激素对维持神经细胞的正常生长、分化、成熟等至关重要。雌激素对动物和人类都具有促使癫痫发作的特点[1，3]。
给动物胃肠外应用雌激素以及对发情期(此时雌激素水平高)动物进行的研究发现，癫痫发作的阈值降低。在动物模型中，应用雌激素可以产生癫痫灶，中枢神经系统静脉注射可以激发癫痫，增加动物癫痫发作的严重程度。进一步来讲，雌激素增加癫痫发作的′点燃′(kindling)，例如对于类似于颞叶癫痫的动物模型，使用雌激素对其海马予以一段时间的阈下刺激，最终会发展为自发的癫痫灶。脑局部或全身性注射雌二醇能够显著增加神经元的自发爆发性放电，其机制复杂。除了经典的雌激素受体介导的作用，雌二醇还提高了谷氨酸受体介导的神经兴奋性的传导和减少了GABA的抑制。在人类，给一组经期癫痫的女性患者服用雌激素，发现癫痫发作加重。也有报道在卵泡期雌激素水平最高时，癫痫发作的频率也随之增加[5]。这些证据表明雌激素作为癫痫诱发剂的作用[1，3]。
1．3 孕激素对月经性癫痫的影响 孕激素刺激子宫和乳腺细胞生长、维持妊娠以及抑制性行为。孕激素对中枢神经系统的作用与雌激素相对抗，具有抗癫痫的作用。孕激素可降低猫癫痫灶的放电，增强鼠的GABA的抑制作用，降低谷氨酸的兴奋性，并可提高实验动物的癫痫发作阈值[6]。孕激素抑制青霉素诱导的猫的癫痫皮质发作间期的放电，抑制点燃诱导的痫性发作。孕酮的代谢产物3α-5α-四氢孕酮（3α,5α-THP）能够像苯二氮卓类、巴比妥类药物一样提高GABA介导的抑制作用，发挥镇静、抗痫的作用。研究发现3α,5α-THP能够特异性的与GABA/BDZ受体－氯离子通道复合物结合，引起氯离子内流，降低神经元的兴奋性[7]。
孕酮抗癫痫的特性与其代谢产物四氢孕酮（allopregnanolone）和神经活性甾体有关。神经活性甾体，如巴比妥,提高GABA-A 受体的活性[1]。有报道内源性神经甾体主要通过两种不连续的跨膜位点来调节GABA-A受体[8]。而四氢孕酮的急性撤退会增加癫痫的易感性。在癫痫动物模型中，非那司提（finasteride， 一种5α还原酶抑制剂，阻滞四氢孕酮的产生）能够消除孕激素的抗癫痫作用[9]。进一步来讲，在另一些癫痫动物模型，戊四氮作为癫痫诱导剂的作用90％可以被四氢孕酮所消除[10]。因此，有证据表明孕激素具有抗癫痫作用。
1．4 雌孕激素比值 有学者认为雌孕激素的比值与月经性癫痫的相关性更大。在月经前期、排卵前期雌孕激素比值最高，而在黄体中期比值最低。Backstrom（1976）测量了7个患者9个月经周期中不同时间的雌二醇和孕酮水平，并且计算E/P的值。在6个月经周期中，E/P的值和癫痫发作频率呈正相关，在围月经期和排卵前期有一个高峰，在黄体中期出现低值。在3个无排卵周期中，癫痫发作频率与雌二醇水平呈正相关，而此时孕激素的水平较低或者不可测出，此时雌孕激素的比值也是最高的。Herzog报道一位女性患者由于不充足的黄体期导致的无排卵周期，在黄体期使用孕激素治疗后，月经周期正常化，而且癫痫发作频率显著减少[11]。
2 月经性癫痫的性激素治疗进展
不同的方法治疗月经性癫痫，但所有都是基于小样本、非盲法或是个案报道。早在1857年，Charles Locock根据他的经验使用溴化钾来治疗14例围月经期癫痫，13例患者在月经前治疗7～14 d是有效的。对于月经功能紊乱或性激素治疗的患者应该由围生殖内分泌或妇科的专家充分评估，性激素治疗的效果尚有待于进一步研究[12]。
2．1 口服避孕药（oral contraceptives） 口服避孕药通常含有雌激素和黄体激素。大多数口服避孕药含有乙炔雌二醇，低剂量的避孕药含有的雌激素＜50 μg。没有证据表明口服避孕药增加癫痫的发作，仅有个案报道口服避孕药改善癫痫的控制。在仅有的双盲、安慰剂对照研究，9例月经性癫痫部分发作的患者予以口服合成孕酮炔诺酮，高剂量和低剂量治疗都无效[13]。
2．2 安宫黄体酮（medroxyprogesterone acetate，MPA） MPA是一种孕酮衍生物，能够减少月经性癫痫患者的癫痫发作。Mattson等[14]以口服MPA10 mg 2～4次/d，治疗14例难治性癫痫患者，13例为局灶发作，1例为失神发作。平均随访12个月，总的癫痫发作频率减少39％。7例对MPA反映良好的患者，平均癫痫发作减少52％（25％～71％），1例失神发作的患者癫痫发作没有得到改善。该研究未见严重不良事件，血清AEDs的浓度没有受影响。但接受酶诱导的AEDs患者需要更高剂量或更短的剂量间期来提高激素的代谢。MPA在动物试验中，MPA对肝线粒体药物代谢有剂量依赖诱导的作用，而雌性大鼠对这种作用比雄性更敏感[15]。
2．3 天然孕酮（natural progesterone） 天然孕酮与口服合成孕激素相比，有效性较差。Herzog在1986年首先利用天然孕酮来治疗癫痫[16]。目前最大例数研究报道了36例患者使用舌下孕酮治疗超过18个月，4例患者完全缓解（seizure-free），局灶性癫痫患者癫痫发作减少了68％而全面性癫痫患者发作减少57％，在25％的患者癫痫发作增加或未有变化[17]。另有个案报道，在使用孕激素治疗全面失神癫痫时癫痫控制恶化[18]。对于局灶发作和全面发作，女性对性激素的敏感性是否存在差异尚不清楚。
2．4 雄激素（antiestrogens） 1例患有颅内宫内膜异位症的局灶性癫痫患者成功使用达那唑（Danazol，炔羟雄烯异 唑）治疗[19]。达那唑是一种合成雄激素衍生物，能够诱导异位宫内膜组织萎缩。使用达那唑产生高雄激素和低雌激素的水平，减少宫内膜异位的疼痛和疾病的发展。达那唑显著的不良反应和其低雌激素水平及雄激素特性有关，包括体质量增加、体液潴留、乏力、乳腺变小和毛发增多等。
2．5 神经活性甾体（Neuroactive steroids） 神经活性甾体是一种由脑或周围器官合成的类固醇激素，对神经组织有活性作用。加奈索酮（ganaxolone）是一种神经活性类固醇，通过与苯二氮卓和巴比妥不同的识别位点来调节GABA-A受体复合物[20]。II期临床试验表明加奈索酮对成人部分发作癫痫和婴儿痉挛症也有作用，而其对新诊断的婴儿痉挛症和月经性癫痫患者及成人难治性部分癫痫的作用正在进一步研究中。
3 其他治疗方法和治疗指南
3．1 乙酰唑胺 乙酰唑胺是碳酸酐酶抑制剂，动物实验和人类试验均证明乙酰唑胺具有抗癫痫的特性，经验性地用于治疗难治性癫痫和月经性癫痫。Lim回顾了20例接受乙酰唑胺治疗的月经性癫痫患者，其中55％患者连续服用而45％的患者间断服用，40％的患者在癫痫发作频率上有大于50％的减少，在全面性和局灶性、颞叶和颞叶外侧癫痫的反映率是相似的，而连续服用乙酰唑胺和间断服用效果无统计学意义。研究还提示，服用乙酰唑胺超过6～24个月后，仅15％的患者没有效果[21]。
3．2 治疗指南 有学者提出了针对女性癫痫患者的治疗指南，其中月经性癫痫治疗：对已经服用抗癫痫药物的女性可以在预见的癫痫高发期加服异氧安定（B级证据）或者在月经前期加服乙酰唑胺或孕激素（C级证据）；对尚未开始服药的患者可以选择间断的月经前期给予异氧安定（5～30 mg），或口服避孕药，或长期黄体酮、孕酮治疗（III级证据）[22]。
4 结论
月经性癫痫是一种普遍的疾病，影响着1/3的癫痫女性患者，有三种不同形式的癫痫易感性：围月经期、围排卵期和黄体期。虽然有几种不同的治疗方法，但没有几种治疗方法的比较，而其有效性是基于小样本非对照试验或观察性研究。需要对月经性癫痫的发病机制进一步研究，以及大样本多中心的试验来确定哪一种治疗方法最有效果[23]。
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