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【摘要】传统的治疗方法治疗子宫肌瘤需行子宫切除,具有明显的缺陷,保守性治疗方法包括药物治疗、介入性治疗、内镜子宫肌瘤剔除术,既能消除病灶,又可以保留子宫生理功能,具有良好的临床应用前景。
【关键词】子宫肌瘤;保守治疗;研究状况
【中图分类号】R711.74 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)09-0012-02
子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤,也是人体中最常见的良性肿瘤之一。在30~50岁的妇女中,患病率为70%~80%[1]。传统的治疗方法需行子宫切除,对生育质量高尤其是未生育的妇女难以接受,随着医学的发展,保守性治疗子宫肌瘤的技术日益成熟,无论是药物治疗的方法、介入性治疗,或是内镜子宫肌瘤剔除术,既能消除病灶,又可以保留子宫生理功能,保守性治疗子宫肌瘤的技术已展示出良好的临床应用前景。本文就子宫肌瘤的保守性手术方式的研究现状综述如下。
1 药物治疗
1.1 病因学研究进展:根据子宫肌瘤好发于卵巢功能旺盛的妇女,绝经后肌瘤停止生长并逐渐退化萎缩,妊娠期肌瘤加速生长,外源性雌激素使肌瘤增大明显的特点,提示子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。其发生、发展过程与卵巢甾体激素密切相关,尤其是雌激素(E)、孕激素(P)。此外,生长因子也促进子宫肌瘤生长。细胞遗传学分析证实,子宫肌瘤具有染色体的结构异常,这种畸变涉及许多染色体的易位、丢失和重排,这在子宫肌瘤的发病机理中可能非常重要。
1.1.1 E在肌瘤发生中的作用Maru[2]等在体外培养的肌细胞中发现,雌二醇(E�2)能上调增殖细胞核抗体(PCNA)和表皮生长因子受体(EGF-R)在肌瘤细胞中的表达;另外,E�2还可通过其因子如胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)的促有丝分裂作用而刺激肌瘤细胞的生长[3]。同时,雌激素受体(ER)浓度、ERmRNA含量明显高于周围正常子宫肌组织,从而使肌瘤组织处于对E的高敏状态;而且免疫组织化学证实,子宫肌瘤细胞ER的含量与子宫肌瘤的生长速度成正比, 子宫肌瘤生长速度越快,则子宫肌瘤细胞ER的含量越高,对E的敏感性也越强。
1.1.2 P在肌瘤发生中的作用:近年来,众多研究证实P能促进子宫肌瘤的生长。黄体期、妊娠期子宫肌瘤增大,细胞核分裂活动增强被认为是P促进肌瘤生长的结果。子宫肌瘤组织PR浓度以及PRmRNA水平明显高于周围正常子宫肌组织。目前还认为,E、P的促有丝分裂作用是由生长因子所介导的。肌瘤中存在胰岛素样生长因子(IGF-1、IGF-2)、表皮生长因子和转化生长因子及其相应的受体[4]。最近研究还提示,P在直接刺激肌瘤细胞有丝分裂的同时,还可提高肌瘤细胞上的ER含量,并通过提高EGF和PCNA的含量(黄体期较高)以及诱导肌瘤细胞内Bcl-2蛋白间接刺激肌瘤细胞的增生[2],说明P在子宫肌瘤的发生与发展中起着非常重要的作用。
基于上述研究,通过应用具有抑制卵巢甾体激素分泌或抑制其作用的制剂,可使子宫肌瘤缩小,达到减轻症状的目的。
1.2 临床药物应用进展:雄激素、妇康片、三苯氧胺、丹那唑等药物因有抗雌激素或抗孕激素作用,都曾用于治疗子宫肌瘤,并取得一定疗效。但副作用较大, 目前临床已较少使用。新近临床用药有以下几种。
1.2.1 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a):GnRH-a治疗子宫肌瘤是近年来国内外较为关注的一种治疗方法。GnRH-a是下丘脑GnRH的衍生物,其活性是天然10肽LHRH的40～200倍。若大剂量连续或长期非脉冲式给药则抑制垂体-性腺轴功能,抑制垂体FSH和LH的分泌,并进一步降低卵巢分泌E�2水平。治疗子宫肌瘤是通过连续给GnRH-a使E�2抑制到绝经水平,造成假绝经状态或称为药物性卵巢切除,借此抑制肌瘤生长并使其缩小[5]。30例肌瘤患者用丙氨瑞林治疗3个月,肌瘤体积缩小20%以上者27例,占90%。肌瘤体积与用药前相比差异显著。8例连续治疗6个月,肌瘤体积均缩小70%以上。停药6个月后肌瘤又生长者12例,占40%[6]。目前,常用的有亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林等,这些药物的主要副反应是会出现与雌激素低下有关的绝经样症状,如潮热、出汗等,长期应用会加速骨质丢失,从而增加骨质疏松的危险。为克服以上副反应,在应用GnRH-a治疗时应采用反添加法,即补充少量雌、孕激素,能明显减轻潮热症状并预防骨质丢失。Nakayama[7]等用GnRH-a治疗子宫肌瘤 6个月,应用雌三醇反添加法治疗组妇女腰椎骨密度未发生明显变化,而未应用反添加法治疗组妇女腰椎骨密度下降37.5%。
1.2.2 米非司酮(RU486):RU486是炔诺酮的衍生物,与PR有更强的结合力,与PR相结合阻断了孕激素对肌瘤细胞的促生长作用及扩张肌瘤血管的作用,这是RU486治疗子宫肌瘤的理论依据。长期服用RU486通过非竞争性抗E作用于丘脑下部-脑垂体-卵巢轴,引起无排卵、P呈低水平,使肌瘤缩小[8]。陈金华等[9]对52例确诊为子宫肌瘤的患者,口服米非司酮10mg,每日一次,连服3个月后,子宫及子宫肌瘤体积明显缩小,缩小率分别为26.85%和45.68%(P[10]研究了米非司酮对子宫肌瘤超微结构的影响,证实米非司酮可使子宫肌瘤细胞及血管不同程度地退行性改变。RU486可抑制排卵,用药后出现闭经,对月经周期正常、经量增多、贫血严重或不愿手术的肌瘤患者,能在短期内缓解症状、减少失血,是一种可供选择的好方法,目前临床上应用较为广泛。
1.2.3 三烯高诺酮(R2323):商品名为内美通或孕三烯酮。20世纪70年代由法国Roussel-Uelaf公司首先研制生产的具有强抗孕激素、抗雌激素及中度抗促性腺激素及轻度雄激素作用药物,为合成的19-去甲睾酮的衍生物,服药后患者血中LH、FSH、E、P均降低,从而抑制子宫肌瘤的生长。用量为2.5mg,每周2次,连续服用6个月, 肌瘤可缩小, 停药后至子宫肌瘤再长大的维持时间较米非司酮长[11]。
以上药物一般不能使子宫肌瘤消除及根治,均存在停药后肌瘤体积反弹的问题。因此,主要适用:有手术禁忌证或不愿手术者;肌瘤较大而有生育要求者;近绝经年龄,肌瘤不大但症状严重者;减少术前、术中出血;拟行经阴道子宫切除或行宫腔镜、腹腔镜治疗者的术前准备。术前应用不仅降低了手术难度,而且改变了手术观念,使术者更趋于选择简单、创伤小且美观的手术,甚至开辟了手术新途径[12]。
目前,还有一些药物也用于子宫肌瘤的治疗。如当前用来治疗绝经后骨质疏松症的新药雷洛昔芬,其不仅不刺激绝经后子宫肌瘤增长、反而可使肌瘤体积缩小[13]。此外,棉酚及有些中药也用来治疗子宫肌瘤。这些药物还需要更全面的临床研究。
2 内镜子宫肌瘤剔除术
2.1 腹腔镜疗法:鉴于子宫肌瘤切除术所带来的弊端,近10年来,人们对子宫肌瘤保守性手术的兴趣日渐增高[14],特别是随着腹腔镜技术的日益完善,腹腔镜下子宫肌瘤剔除术越来越受到更多妇女的青睐。由于腹腔镜下子宫肌瘤剔除术不仅可以保留患者的生育能力,更重要的是能维持子宫的生理功能,保持盆底解剖结构的完整性,对下丘脑―垂体―卵巢―子宫轴的影响最小,与开腹子宫切除手术相比,有利于术后患者的身心健康,腹腔镜下子宫肌瘤剔除术具有无创手术的优点,如住院时间短,术后疼痛轻,局部粘连少,切口小、美观,术后恢复快等[15]。
2.2 宫腔镜疗法:传统的治疗方法是切除子宫以达到根治月经过多和异常子宫出血的目的。对有生育要求的妇女只能采用肌瘤剔除术以保留子宫,但术后面临复发等不良效果[16]。宫腔镜手术的问世,为有生育要求的粘膜下肌瘤的妇女开辟了一条替代子宫切除治愈疾病的新途径[17]。而且宫腔镜手术治疗子宫肌瘤不用开腹,创伤口小,术后恢复快,疗效高。子宫无切口,极大地减少了日后剖宫产几率[18]。Tulandi指出,宫腔镜是治疗粘膜下肌瘤的最好方法,尤其是对症状性肌瘤而希望保留子宫、保留或改善其生育力的妇女[19]。Romer在其报告中指出,其大部分位于肌壁间粘膜下肌瘤的宫腔镜手术,同时在B超或腹腔镜监护下,由富有经验医生进行手术,无术中或术后并发症。他认为TCRM术手术难度大,但安全,是值得采用的保守手术[20]。其手术的预后,可以与传统的开腹手术相比媲美。目前,宫腔镜切除粘膜下肌瘤在妇科已发展成为成熟的手术。我们发现,宫腔镜手术的预后与手术质量的关系非常密切,故要求手术者熟练掌握宫腔镜检查技术后再进行手术操作[21]。但我们认为TCRM有严格的手术指征,如限于粘膜下肌瘤和部分壁间肌瘤,并肌瘤的大小要控制在60mm以内,而对浆膜下肌瘤无效,同时如操用不慎亦会导致子宫穿孔、大出血、低钠血症等严重并发症的发生,危及患者生命。
3 子宫动脉栓塞术(UAE)
UAE为近年来开展的一项子宫肌瘤微创保守治疗新技术,动脉造影显示子宫肌瘤患者的子宫动脉明显增粗,子宫肌瘤局部的血供非常丰富,主要来自左、右子宫动脉;而且子宫动脉的粗细与肌瘤的大小有关。通过放射介入方法,经皮行股动脉穿刺,可直接将导管插至子宫动脉,并注入一种永久性的栓塞微粒阻断子宫肌瘤的血供,使瘤体发生缺血性改变而逐渐萎缩、变性、坏死、吸收,以达到治疗目的。1995年,法国医学家Ravina首先将UAE用于治疗16例症状性子宫肌瘤,取得了14例成功的经验,其后相继有法国、加拿大、日本、美国等国的放射科及妇产科医生的文献报道,进一步证实了这一疗法的可行性和实用性。2000年,Ravina[22]对286 例行子宫动脉栓塞术的子宫肌瘤患者进行观察,在262例可供评估的病例中,245例临床症状完全消失,17例失败;随访6个月内,子宫肌瘤缩小者占60%, 80%的患者月经恢复正常,并观察到13例妊娠的病例,未见复发,且并发症少。因此,他认为子宫动脉栓塞术是一个新的微创治疗子宫肌瘤的方法,在年轻患者中可以替代子宫切除和肌瘤切除术。在国内,陈春林[23]等相继对子宫动脉栓塞述进行研究,取得了相近疗效。与传统的开腹手术及宫腔镜手术相比,UAE创伤小、疗效确切、操作简单、副反应轻、并发症少、恢复快,易被患者接受,能在短期内控制子宫肌瘤导致的月经量过多、过频、经期延长等症状,使子宫肌瘤体积缩小,缓解盆腔压迫和贫血。另外,即使栓塞失败,患者也可接受其他治疗。UAE适用于自愿接受动脉栓塞介入治疗的各年龄段、各种类型、各种大小(直径0.2~16.4cm)的子宫肌瘤患者[24]。UAE的禁忌证包括:妊娠、子宫内膜癌及双侧附件包块,子宫肉瘤,存在血管造影禁忌证等。UAE在症状性子宫肌瘤的治疗上虽表现出极大潜力和独特优势,但该术式临床研究时间短,对生育能力、月经周期及卵巢功能的影响尚在讨论中;中远期疗效有待进一步观察;肌瘤的再发率、复发率和肌瘤血管再通率需要进一步评估;加上UAE治疗费用昂贵,未能在临床普遍推广。
4 高强度超声聚焦刀治疗(HIFU)
超声聚焦刀也叫海扶刀,通过HIFU仪将高强度的超声能量聚焦于治疗区域,使局部组织迅速升温至蛋白变性坏死,达到治疗病灶的目的。国外学者尝试在裸鼠的子宫肌瘤动物模型上开展高强度超声聚焦刀治疗的研究,发现在治疗后的1个月内,肿瘤的体积降低90%。临床观察28例患者治疗后2~3个月,肿瘤无复发[25]。HIFU具有无创性、可监测性、安全性、不良反应少等特点。但目前对HIFU的研究仍处于探索阶段,初步结果显示将是一种极有前途的新的治疗手段。
5 子宫肌瘤消融术
射频消融术是近年来迅速发展起来的热毁损技术,它是一种高频电磁波(540KHz),能够产生60~90℃的温热效应。在B超的引导下,将射频治疗源经阴道、宫颈等自然腔道,准确定点的介入到病变部位,其作用于组织,使组织温度升高产生高热,发生不可逆的凝固、变性、坏死,最后被机体吸收和排出,从而到达治疗目的。治疗量电磁波对患者及施术者均无影响,该治疗方法简单、安全、创伤轻微,治疗时间短,无需住院,疗效确切,费用低,患者易接受。被认为是毁损目标和范围可控制的肿瘤治疗方法,一次治疗效果满意。程忆烂报道[26],用自凝刀射频治疗75例子宫肌瘤患者后随访1、3、6个月,有效率为93.3%,对粘膜下肌瘤、宫颈肌瘤治疗有效率达100%。郝明鱼亦报道[27],自凝刀射频治疗粘膜下肌瘤治愈率达100%,肌壁间肌瘤体积平均缩小70.1%,临床症状明显改善,术后随访一年未见复发。射频消融治疗子宫肌瘤具有一定的适应证及局限性:①直径5cm的肌瘤难以一次性消融完全,且过多的坏死物质,易导致感染、败血症等并发症。②肌瘤位于子宫前壁、底部及宫颈部位时,穿刺电极易达到理想的位置,治疗效果号。反之,侧、后壁的肌瘤则较差;如为浆膜下肌瘤,为避免邻近脏器或子宫穿透性损伤而被迫放弃经阴道治疗。③单个肌瘤比多个肌瘤的治疗效果好。④对于术后腹痛、发热、阴道排液等并发症及复发率等问题还有待进一步改善。
综上所述,随着医学技术的突飞猛进,子宫肌瘤非手术治疗越来越受重视,治疗手段日益丰富、治疗技术不断提高、临床应用更加广泛,使患者免受手术之苦而治愈肌瘤已成为可能。但要作出正确的处理,选择趋于个体化,根据患者的年龄、症状、生育要求、肌瘤大小、部位、全身状况、经济能力、医院技术等设计最优方案,达到最佳治疗效果。
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作者单位:530022 广西民族医院妇产科
