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【中图分类号】R446.6 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)08-0271-01 1 概述 MRP14蛋白是钙结合蛋白家族中的一员。单体为含114个氨基酸,分子量为13.242kD的酸性蛋白质。近年来的研究表明MRP14蛋白与呼吸、消化、泌尿生殖系统等的感染及肿瘤发生、动脉粥样硬化、器官移植,及某些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等都有密切关系。本文主要介绍常见消化系统疾病中MRP14的异常表达情况。
1.1 MRP14的表达与功能:MRP14蛋白定位于细胞浆和细胞核,在细胞内通常与MRP8单体1∶1结合形成异源二聚体,结合后MRP8确保了MRP14功能的专一性。MRP14蛋白结合钙离子后发生构象改变。通过这种机制,MRP14可桥联两个同源的或异源的靶蛋白发挥作用。在炎性疾病中,被激活的巨噬细胞释放与疾病活动性相关,在组织中定居的巨噬细胞则不表达。炎症病变早期渗出的炎性细胞中也表达MRP14。MRP-14在血清中的水平可以做为判断活动期炎性失调有用的生物标记,如炎症性肠病(IBD)等。MRP14在不同组织来源的肿瘤组织内表达与性别、年龄、肿瘤组织类型无关,而与肿瘤分化程度、淋巴结转移及临床分期有关。
1.2 消化道炎症组织中MRP14的表达上调:作为无创性检查,检测粪便中MRP8/MRP14来诊断IBD及判断预后具有巨大的吸引力。用ELISA法对克罗恩病、肠易激综合征(IBS)患者及健康人粪便中MRP8/MRP14的含量检测结果表明:克罗恩病患者粪便中MRP8/MRP14的含量显著高于IBS患者和健康人。检测粪便MRP8/MRP14有助于鉴别诊断IBD和IBS,而且其含量与炎症程度密切相关。Foell[1]等研究发现MRP14上调与消化道内微血管内皮细胞释放的粘附因子和炎性趋化因子诱使单核细胞和内皮细胞释放MRP14有关。因此可以通过对排泄物中的MRP14检测来判断肠粘膜的炎症情况。
在COX-2和p65高表达的大鼠的食管上皮炎症感染中,MRP8和MRP14分别增高57%和5%[2]。无需COX-2抑制剂,单独使用锌制剂干预可以反转其基因的表达使以上四种蛋白的表达水平迅速降至正常。从而起到阻断食管癌变过程的作用,为阻止食管癌的发生及治疗提供了理论依据。
1.3 消化道肿瘤组织的MRP14表达:MRP14在正常鳞状上皮(舌、食管、颊上皮)及肺、胰等组织均有表达。在粒细胞和早期单核细胞高表达,而在淋巴细胞和成熟的组织中不表达。MRP14在Barrett"s食管[3]及食管鳞癌组织表达下调。将MRP14基因转染至食管癌细胞系EC9706后筛选出稳定的转染MRP14细胞系EC9706,根据流式细胞和生长曲线分析发现,MRP14影响EC9706生长作用并不十分明显。其原因可能与食管癌发生的多基因、多因素有关,单个基因的缺失或下降,可能只是肿瘤发生发展的一个必要而非充分条件,因而纠正单个基因的缺陷对肿瘤的表型并不一定产生明显的影响。也有研究发现,在早期食管鳞癌组织中MRP14表达有升高现象,且在癌组织中MRP14表达阳性细胞分布无明显规律。具体发生机制有待于进一步阐明。
对结直肠癌患者和正常对照者的直肠上皮组织运用蛋白质组学手段分析发现结直肠癌患者中MRP14蛋白表达量特异地上调。上调的MRP14多聚集于肿瘤的边缘且多伴随巨噬细胞、多形核白细胞积聚,正常结肠上皮和慢性结肠炎组织中MRP14呈弥散表达,机制不明。
1.4 肝细胞癌中MRP14的表达上调:侵袭性肝细胞癌(HCC)与正常肝组织的对比蛋白质组学研究表明:在侵袭性HCC中MRP14表达上调且与甲胎蛋白无相关性。在正常肝组织中MRP14未见阳性表达,并且得到了基因组学和组织学的印证。结果提示MRP14与肝癌的侵袭和转移关系密切,加之临床病理学的材料初步提示MRP14可以成为HCC分类、侵袭性预测及独立判断预后的指标。
2 问题与展望
目前对MRP14的研究多停留在检测其正在不同肿瘤中的表达水平的异常,如食管癌,胃癌,结肠癌,肝癌等。除食道鳞癌外,大多数消化道肿瘤的MRP14表达上调。虽然已经发现MRP14与肿瘤分化、侵袭、转移关系密切,由于其表达的机理研究较少,故相关结果尚未见临床应用,相信随着人们对MRP14的研究深入,其在诸多疾病中的潜在应用价值会逐渐显现出来,有可能成为这些疾病临床诊断的新指标及防治干预的新靶点。
参考文献
[1] Foell D, Wittkowski H, Ren Z, et a1. Phagocyte-specific S100 proteins are released from affected mucosa and promote immune responses during inflammatory bowel disease. J Pathol. 2008, 216(2): 183-192
[2] Taccioli C, Wan SG, Liu CG, et a1. Zinc replenishment reverses overexpression of the proinflammatory mediator S100A8 and esophageal preneoplasia in the rat. Gastroenterology. 2009, 136(3): 953-966
[3] Maru DM, Singh RR, Hannah C, et a1. MicroRNA-196a is a potential marker of progression during Barrett"s metaplasia-dysplasia-invasive adenocarcinoma sequence in esophagus. Am J Pathol. 2009, 174(5): 1940-1948
作者单位:430083 湖北省武汉科技大学城市学院医护系
