【www.zhangdahai.com--助学金申请书】
[摘要] 由于广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用和侵袭性操作的大量应用,导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低,致使深部真菌感染的发病率日趋增高;因此,抗真菌药物的开发及临床应用日益受到重视。其中三唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。由于三唑类药物对哺乳动物的细胞色素P450酶系统有很强的抑制作用,会产生肝毒性等不良反应,临床应用受到限制。本文对目前临床用于治疗深部真菌感染的三唑类药物作一综述,供临床工作者参考。
[关键词] 三唑类抗真菌药; 临床应用; 进展
[中图分类号] R978.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)33-10-02
近年来,广谱抗菌药物、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用和侵袭性操作的大量应用,导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低,深部真菌病的发病率日趋增高;因此,抗真菌药物的研究开发及临床应用日益受到重视。目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物是三唑类抗真菌药[1]。其代表药物有氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)和瑞扶康唑(Ravuconazole)。本文将对以上几种药物的临床应用及进展作一介绍,供临床工作者参考。
1 氟康唑(Fluconazole)[2-4]
1980年由美国辉瑞(Pfizer)公司研制合成,1992年国内开始生产并用于临床;目前该药既有口服剂型,又有静脉剂型。口服后血药浓度可达静脉滴注浓度的90%以上,且吸收不受摄食的影响,是临床应用最广泛的一种抗真菌药物。在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。少量在肝脏代谢,主要自肾排泄,以原形自尿液中排出给药量的80%以上。
临床上常用于真菌性疾病特别是白色念珠菌、新型隐球菌等深部真菌性疾病的治疗,且疗效显著,如用于治疗因念珠菌引起的各种感染,包括念珠菌性阴道炎、口咽部和食管念珠菌感染、深部念珠菌感染(包括腹膜炎、肺炎、尿路感染等)。脑膜炎症时脑脊液中氟康唑的浓度可达血药浓度的54%～85%,所以可用其治疗隐球菌性脑膜炎及脑膜炎以外的新型隐球菌病。另有报道用其治疗孢子丝菌病共30例,其中14例为皮肤淋巴管型孢子丝菌病,16例为骨关节炎囊内孢子丝菌病,口服氟康唑200～800mg/d,结果14例皮肤淋巴管型孢子丝菌病中有10例(71%)治愈,而16例骨关节囊内孢子丝病中仅5例(31%)治疗有效。还可用其预防或治疗因接受化疗、放疗及免疫抑制治疗的患者,包括肿瘤患者、器官移植患者、AIDS患者、其他慢性病患者及老年人并发真菌感染者。氟康唑对所有类型的真菌性角膜炎均有疗效,对深层角膜真菌感染及顽固重症的角膜溃疡治愈率高,可作为真菌性角膜病的首选药物。在治疗皮肤黏膜真菌感染方面,有学者报道治疗108例皮肤指甲癣及口腔念珠菌,治愈98例,显效7例,好转3例,无效0例,治愈率为90.73%,有效率100%。用于治疗芽生菌病和组织胞浆菌病氟康唑效果优于伊曲康唑。
但氟康唑对曲霉菌等真菌的治疗效果不明显,并且随着该药的大量应用,其耐药性问题也日益受到临床的关注,已证实两种念珠菌如克柔念珠菌和光滑念珠菌对氟康唑天然耐药,而且耐药菌株在致病菌株中所占的比例也在逐渐增高。
2 伊曲康唑(Itraconazole)[5-10]
由美国强生公司研制,1993年伊曲康唑胶囊在我国上市,口服液、注射液于2003～2004年进入中国。该药具有较高的组织亲和力,半衰期较长,口服吸收受进食状况影响,与酸性食物同服可以提高其吸收,能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度,在脂肪组织、网膜、皮肤、指、趾甲及子宫内膜、宫颈与阴道黏膜浓度高,几乎不能渗透到脑脊液中。其抗真菌活性比酮康唑高5～100倍。
该药目前临床上广泛用于治疗浅表真菌及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等引起的感染。该药是第一个对曲霉病有良好作用的三唑类药物,与两性霉素B对照研究证实,两药的有效率相等;但当曲霉病急性发作时,还需先用两性霉素B,然后改用伊曲康唑维持治疗,非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。对中性粒细胞缺乏的曲霉病患者的预防和治疗也有效。该药为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药,对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。也可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。在一项伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患者侵袭性真菌感染中的应用研究报道中,15例患者共培养出真菌15株,经伊曲康唑治疗后清除13株,包括白色假丝酵母菌5株,清除4株,未消1株;热带假丝酵母菌3株,光滑拟球酵母菌4株,均清除;曲霉菌3株,清除2株,未消1株。在接受治疗的15例患者中,痊愈12例,显效1例,好转1例。
伊曲康唑是目前治疗浅部真菌感染较理想的药物。浅部真菌病包括皮肤癣菌、花斑癣、手足癣、头癣、糠秕孢子菌毛囊炎等,用冲击疗法治疗甲真菌病,服1周、停3周为一疗程,连续3～4个疗程或常规疗法均可收到较好疗效。
3 伏立康唑(Voriconazole)[11-14]
2002年获美国FDA批准上市。是氟康唑的合成衍生物,比氟康唑的抗真菌活性更强。该药在体内分布广,组织内药物浓度高于血药浓度,在脑组织中也可达到有效浓度。目前该药既有静脉注射剂型(规格20mg)又有口服剂型(50mg和200mg薄膜衣片剂)。
该药对多种曲霉菌和所有念珠菌,包括克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌和耐氟康唑白色念珠菌等均具有较强的活性,其浓度在(0.125～0.5)mg/L时对烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉和构巢曲霉也具有抑制作用。在过去的40年中,两性霉素B被认为是治疗侵袭性曲霉病的标准药物,伊曲康唑和特比萘芬也可用于该病的治疗,但这两种药物临床疗效有限或出现严重的副作用。一项针对伏立康唑和两性霉素B在杀灭烟曲霉菌丝体的比较试验表明,前者的杀菌活性高于后者,伏立康唑(1mg/L)作用于生长在蛋白胨酵母提取物葡萄糖肉汤中的菌丝体,48h后获得的杀死率约为99%,而两性霉素B在同等作用浓度下获得的杀死率为82%。伏立康唑与卡泊芬净联用可代替两性霉素B治疗侵入性曲霉菌所致的肺部曲霉菌病。对念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。体外试验还观察到临床标本中分离出的顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属、荚膜组织胞浆菌中大部分菌株在伏立康唑血药浓度为(0.05～2)μg/mL时即可被抑制。另外对治疗患有侵入性真菌感染的免疫受损儿童也是安全有效的。对艾滋病患者和急性曲霉菌感染的免疫
功能低下的患者均有很好的疗效。
4 泊沙康唑(Posaconazole)[15,16]
泊沙康唑是从伊曲康唑衍生而来的难溶于水的新型三唑类抗真菌药物,目前只有口服剂型,为口服悬浮液。该药能透过血脑屏障,安全性、耐受性好,半衰期长。推荐剂量为4次/d,每次200mg,5～7d达到稳态血药浓度。在儿童和成人体内血药浓度相近。
该药对引起侵入性真菌感染的病原菌(如念珠菌属、曲霉菌属、非曲霉透明丝孢菌、暗色丝孢菌、接合菌和地方流行性真菌)具有较强的活性。美国食品药品监督管理局(FDA)批准泊沙康唑用于骨髓移植患者真菌(包括曲霉菌和念珠菌)感染的治疗。在患者接受泊沙康唑预防性治疗的观察中,对照药物为氟康唑,试验结果表明,泊沙康唑(200mg,q8h)对曲霉病的预防作用明显优于氟康唑(400mg/d)。该药对耐受传统抗真菌药的几种真菌均具有体内外活性,是对丝状真菌作用最强的三唑类药物。对两性霉素B、伊曲康唑或伏立康唑耐药的曲霉菌病仍有效,但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。国外报道:泊沙康唑对顽固性侵袭性真菌感染包括口咽部和食管念珠菌病、侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉菌病、镰刀菌病、接合菌病、地方性真菌病等,总有效率分别为接合菌病54%,镰刀菌病46%,假性阿利什菌病43%,暗色丝孢霉菌病80%,组织胞浆菌病100%,顽固性念珠菌感染48%,顽固球孢子菌病69%,隐球菌感染48%,黄色酿母菌病和足菌病82%。
5 瑞扶康唑(Ravuconazole)[12,17]
瑞扶康唑是与伏立康唑相关的抗真菌药物,目前正处于Ⅲ期临床试验研究中。在动物体内的生物利用度为48%～74%,与蛋白质的结合性较强。因水溶性差,开发了一种水溶性前药BMS-379224,即一种瑞扶康唑的磷羧氧甲基酯衍生物作为其静脉给药制剂。该药清除半衰期长,能达到的血浆和组织(包括脑部)浓度较高。
该药对许多致病菌都具有较高活性,对念珠菌的活性高于氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶,对侵入性曲霉菌活性高且安全有效,耐受性良好。对热带、克柔及光滑念珠菌作用稍差,镰刀菌属、孢子丝菌属、波伊德假霉样真菌则对之耐药。
[参考文献]
[1] 华俊国,张丽. 三氮唑类抗真菌药物的研究进展[J]. 江苏化工,2006, 26(2):12-15.
[2] 袁庆会. 氟康唑治疗真菌性角膜溃疡8例分析[J]. 中国误诊学杂志,2009,9(10):2480.
[3] 傅文红,张雷. 三唑类抗真菌药-氟康唑的研究进展[J]. 广东化工,2007,34(5):46.
[4] Krcmery V,Barnes AJ. Non-albicans Candida spp.causing fun gaemia:pathogenicity and antifungal resistance[J]. J Hosp Infect,2002,50(4):243- 260.
[5] 温海波,王震. 抗真菌药物的研究进展[J]. 黑龙江科技信息,2009, 4:165.
[6] 熊建琼,邓朝霞,张雷. 伊曲康唑在多器官功能障碍综合征患者侵袭性真菌感染中的应用[J]. 第三军医大学学报,2006,28(11):1260-1261.
[7] 逯爱平,盛瑞媛,王爱霞. 抗深部真菌感染药物的临床应用[J]. 中国新药杂志,1996,5(6):411-413.
[8] 陈江飞,苗彩云. 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展[J]. 中国临床药理学杂志,2009,25(2):153.
[9] 李明海,谈清明. 抗真菌药物的临床应用现状[J]. 人民军医,2007,50(1):32.
[10] 汪复. 抗深部真菌感染药物临床应用进展[J]. 中国抗感染化疗杂志,2003,3(5):310.
[11] Sabo JA,Abdel-Rahman SM. Voriconazole:a new triazole an tifungal. Ann Pharmacother,2000,34:1032-1043.
[12] 黄金竹,母连军. 抗真菌药物的研究进展[J]. 国外医学:抗生素分册,2007,28(6):246-251.
[13] 董平,万哲,李若瑜. 抗真菌药单独及联合应用对曲霉菌的体外药敏试验研究[J]. 中华检验医学杂志,2003,9(26):527-529.
[14] 温海波,王震. 抗真菌药物的研究进展[J]. 黑龙江科技信息,2009, 4:165.
[15] Barchiesi F,Schimizzi AM,Najvar LK. Antimicrob Agents Che mother,2001,45:1355-1359.
[16] Raad II,Graybill JR,Bastamante AB,et al. Safety of long-term oral posacona zoleuse in the treatment of refractory in vasive fungal infection[J]. Clin Infect Dis,2006,42(12):1726.
[17] 蒋正立,朱萍,林建群. 三唑类抗真菌药的研究新进展[J]. 中国药业,2008,17(4):20.
(收稿日期:2009-05-27)
