【www.zhangdahai.com--自我评价】
【摘要】 β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G�+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。�
【关键词】 β-内酰胺类;分类;应用
β-内酰胺类抗生素是临床上最常用的抗菌药物。自从Fleming在1929年报道了青霉素的抗菌作用后不久,抗菌药物就开始了抗生素时代。虽然已在临床经应用半个多世纪,但因其高效、低毒,至今仍是革兰阳性球菌(G�+)感染的首选药物。70多年来,各种抗生素广泛应用于临床,在世界抗生素市场上占据主导地位,为人类健康作出了巨大的贡献。据英国咨询公司Michael Barbar and Association报告显示,1997年青霉素和头孢菌素销售额为110亿美元[1]。�
1929年,青霉素被作为第一个β-内酰胺类抗生素应用于临床。1945年,头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中,均含有β-内酰胺环,它们为β-内酰胺类抗生素的代表药物。20世纪的六、七十年代,分别发展了以6-氨基青霉烷酸(6-ApA)及7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后,克拉维酸(又称棒酸),硫霉素等相继被发现。在此基础上,分别发展了单环β-丙酰胺类、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β-内酰胺类抗生素。β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,而动物细胞无胞璧,故对人体安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确,可改造性大,因而得到大量开发应用,并在今后相当时期内,仍是抗生素发展的主流。�
1 分类�
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类及其他非典型β-内酰胺类抗生素。�
1.1 青霉素类 青霉素类是由苄青霉素发展而来的一类抗生素,自20世纪40年代投入使用以来,一直是应用广泛和重要的一类抗生素,主要包括天然青霉素和半合成青霉素两大类。�
1.1.1 化学结构 青霉素类的主核为6-氨基青霉烷酸(6-APA),其基本结构是由6-APA及侧链组成,6-APA是由一个噻唑环(A)连接一β-内酰胺环(B)组成,β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。侧链上的R经结构改造接上不同基团,形成各种半合成青霉素类。�
1.1.2 临床应用 青霉素主要作用于革兰阳性细菌、阴性球菌及螺旋体。大多数革兰阴性杆菌对青霉素不敏感。青霉素对阿米巴、立克次体、真菌及病毒完全无效。�
青霉素为治疗溶血性链球菌感染,敏感葡萄球菌感染、草绿色链球菌感染、肺炎球菌感染、革兰阳性杆菌引起的白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、苍白密螺旋体(梅毒螺旋体)、回归热螺旋体病及放线菌病等的首选药。�
1.1.3 作用机制 青霉素与其他β-内酰胺类抗生素作用机制均相似,都是干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成,使细菌细胞壁缺损,菌体失去渗透保护屏障,导致细菌肿胀、变形,在自溶酶激活下,细菌破裂溶解而死亡。其作用的靶分子是一系列存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,而对已合成细胞壁,处于静止期者作用弱,故称繁殖期杀菌剂。哺乳动物和真菌无细胞壁结构,故对人类毒性小,对真菌感染无效。�
1.1.4 不良反应 青霉素对人体毒性极低,除肌肉注射引起局部刺激疼痛、钾盐大量静脉注射易致高血钾症、普鲁卡因青霉素大剂量因快速释出普鲁卡因可致头晕、头痛等外,最主要的为过敏反应。常见药疹、荨麻疹、药热、支气管哮喘、脉管炎、血清病样反应、甚至剥脱性皮炎及过敏性休克等。青霉素类药物过敏反应发生率为0.7%~10%。为防止各种过敏反应,应详细询问病史,包括用药史,药物过敏史,家属过敏史,并进行青霉素皮肤过敏试验。应用青霉素及皮试时应作好急救准备,如肾上腺素、氢化可的松等药物和注射器材,以便一旦发生过敏休克,能及时治疗。�
1.2 头孢菌素类 头孢菌素是从头孢菌素C的产生菌中发现的,随后在真菌培养液中分离出几种抗菌成分也包含有头孢菌素C。现在临床上使用的头孢菌素是以头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链而制成的半合成抗生素。头孢菌素类与青霉素类抗生素在抗菌机制上相同,即主要与PBP-1和PBP-3结合,在化学结构上也有相同之处,即都有一个β-内酰胺环。但由于母核7位取代基(R1)的不同,其抗菌谱和对β-内酰胺酶的稳定性出现差异。头孢菌素与青霉素类比较,其特点是:对β-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高,抗菌谱比青霉素类广、抗菌作用强、过敏反应少、毒性小。根据头孢菌素类的抗菌谱,对β-内酰胺酶的稳定性,抗革兰氏阴性杆菌活性的不同,对肾脏毒性及临床应用的差异,目前可将头孢菌素类分为四代。�
1.2.1 第一代头孢菌素 主要代表药物有头孢唑啉,头孢羟氨苄,头孢氨苄,头孢噻吩,头孢匹林,头孢拉啶等。对革兰阳性球菌敏感,包括肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌;对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性优于第二代和第三代;对革兰阴性杆菌,肺炎杆菌及异型变形杆菌敏感;对革兰阴性杆菌的作用弱于第二、第三代,对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定;对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效;某些品种对肾脏有一定毒性。�
该类药物的不良反应主要有两类:首先是过敏反应,头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏,交叉过敏发生率约20%;其次是肾脏毒性,大剂量使用,或与氨基苷类抗生素联合应用时易造成肾功能障碍。�
1.2.2 第二代头孢菌素 主要代表药物为头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、头孢尼西、头孢雷特。该类药物除对革兰阴性菌有较宽的作用范围外,第二代与第一代抗菌作用相仿;对多数β-内酰胺酶稳定,对革兰阴性菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、痢疾志贺菌、阴沟杆菌等的作用较第一代强,而对革兰阳性菌较第一代弱,对某些肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用仍较差,肾脏毒性比第一代低。�
第二代头孢菌素可用于与第一代相同适应证的轻、中度感染患者。可作为一般革兰阴性菌感染的首选药物,适用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗。�
1.2.3 第三代头孢菌素 主要代表药物包括头孢噻肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢曲松、头孢克肟等。该类药物对革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定,对革兰阴性杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素,对革兰阳性菌作用弱于第一、第二代;具有很强的组织穿透力,体内分布广泛,可在组织、体腔、体液中达到有效浓度;抗菌谱宽,对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用;对肾基本无毒性。�
第三代头孢菌素主要用于治疗重症耐药菌引起的感染或以革兰阴性杆菌为主要致病菌,兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染。由于第三代头孢菌素组织穿透力强,分布广,机体各部位均可达到有效浓度,可用于呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染。较轻的感染可用其他抗菌药治疗时,不要使用第三代头孢菌素,否则可致耐药性的增加。�
1.2.4 第四代头孢菌素主要代表药物:头孢匹罗,头孢吡肟 第四代头孢菌素对酶高度稳定,但它不仅对染色体介导的β-内酰胺酶稳定,而且对许多可使第三代头孢菌素失活的广谱β-内酰胺酶也很稳定。它对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌抗菌效果好,对肠杆菌的作用超过第三代头孢菌素。主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染。对大多数厌氧菌有抗菌活性。�
2 非典型β-内酰胺类抗生素�
2.1 青霉稀类抗生素 这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素,包括青霉烯类和碳青霉烯类,特点是对β-内酰胺酶稳定,并且抗菌谱广,对G�+菌和G�-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。�
2.1.1 青霉烯系列抗生素 青霉烯结构与碳青霉烯相似,是根据电子等排原理,融合青霉素母核和头孢母核构成。根据母环3位取代基的不同,青霉烯类又分为硫取代青霉烯、氧取代青霉烯、氨基取代青霉烯、烷基取代青霉烯和芳基取代青霉烯5类。它们抗菌谱广、抗菌活性强,对β-内酰胺酶有抑制作用,但是化学稳定性不如碳青霉烯,且在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶臭,但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。青霉烯对革兰阳性厌氧菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等,相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。�
因此,尽管上市的药品比较少,但是其仍为目前研究的热点之一。法罗培南是成功上市的一种代表药物,该药品是日本Suntory公司于1997年开发上市的新型广谱抗菌素。该药的显著特点是具有很强的抗菌活性,特别是对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素,抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似;对各种β-内酰胺酶稳定,耐药菌株少;既可口服,又可肌肉注射;临床效果好,安全性高,肾毒性及神经毒性小。�
2.1.2 碳青霉烯结构与青霉素的母环6-APA相比,碳青霉烯母环2位多了1个双键,而原来4位的硫原子换成了碳原子。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性,同时也能抑制β-内酰胺酶, 3位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位,多数品种在3位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环,有些还含有氨基、亚氨基等,典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等。�
2.1.3 单环β-内酰胺类抗生素 作为β-内酰胺类抗生素的重要组成成员,单环β-内酰胺类因其结构比青霉素和头孢菌素简单,化学性质比其他非经典的β-内酰胺类抗生素(如碳青霉烯等)稳定,以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。�
氨曲南(AZT)是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素,于1997年上市。对β-内酰氨酶稳定,有比较好的选择性,对革兰阴性菌有很强的抗菌活性,主要治疗革兰阴性菌引起的各种感染,其中对变形杆菌和沙雷菌有比较好的疗效,对大肠杆菌、肺炎杆菌的作用也不错,部分原因是因为分子小,更容易穿越细胞壁。�
2.1.4 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺酶抑制药的主要代表药物包括克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等。�
本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似,本身仅有很弱的抗菌作用,但与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的β-内酰胺酶有选择性。克拉维酸对金黄色葡菌球菌产生的β-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用;对摩根杆菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的染色体导入的β-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦的抑酶活性比克拉维酸广,抑菌作用较弱。但必须注意,使用此类复方制剂仍要作皮试。�
尽管β-内酰胺类抗生素经过近80年的发展,取得了令人瞩目的成就,有很好的应用前景。但是,由于人类对药物的滥用,特别是过度使用或盲目的使用抗生素,以及微生物对抗生素的自然选择过程,从而产生大量的耐药菌株,其中最常见的就是产生β-内酰胺酶菌株,它们使抗生素在到达靶体之前就被破坏。所以在加紧研发新药的同时,还应该注意抗生素的合理使用,只有这样,β-内酰胺抗生素才能成为一个低毒、高效造福于人类的药物。�
2.1.5 氧头孢烯类 氧头孢烯类的主要代表药物为拉氧头孢和氟氧头孢。本类药物的特点是,抗菌谱广,对革兰阴性菌作用强,对β-内酰胺酶稳定,与第三代头孢菌素有相同的作用特点。在脑脊液,痰液中含量高,主要用于脑膜炎,呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少,血小板功能障碍,以及血小板数量减少而致出血的不良反应。�
3 发展方向�
随着人们生活和卫生水平的不断提高以及β-内酰胺类抗生素逐渐成为抗菌的重点药物,β-内酰胺类的需求量将继续增长,这将给国内的β-内酰胺类酰胺类抗生素产品提供更为广阔的市场,事实上,β-内酰胺类酰胺类抗生素一直是各国医药研究和开发的重点之一,但由于该类药品自身的特点(例如不耐酸、不耐酶)以及耐药性问题,决定其发展方向有以下几点。�
一是开发耐酸的品种,主要是解决该类抗生素对酸的稳定性问题;二是克服耐药性,研究β-内酰胺酶抑制剂,开发β-内酰胺酶抑制剂复合制剂,寻找对β-内酰胺酶稳定的抗生素;三是向广谱、高效方向发展,通过对母核的改造,增强抗革兰阳性菌,特别是抗耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的活性、增强抗绿脓杆菌和其他难控制菌的活性,寻找新一代头孢菌素;四是开发长效品种,通过改造其结构,提高蛋白结合率,使血浆半衰期延长而具长效作用;五是大力发展口服头孢菌素,包括原药吸收型及前药吸收型头孢菌素,寻找具有良好口服吸收性能的化合物。六是探索具有双重作用的头孢菌素。�
参 考 文 献�
[1] 卢作勇,魏亮先.等.世界主要原料药的市场现壮和来来发展动向.中国医药情报,1999,5 (2):95.�
