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【摘要】 脑钠肽(BNP)是一种由心脏分泌的神经内分泌激素,最早被发现在心室壁压力增加时大量分泌,因而在诊断治疗心衰、判断心衰患者预后中广泛被应用。近来的研究认为BNP在冠心病领域中也有重大的应用意义。在血液中检测BNP水平的变化能独立、有效、敏感地判断ACS(急性冠脉综合征)患者短期和长期的预后,并且能指导治疗方法的选择,判断疗效。NT-pro-BNP(N末端脑钠肽前体)与BNP有相似的生理功能,但前者较后者在临床应用中更具有优点,因而逐渐取代后者。
【关键词】 BNP;NT-pro-BNP;ACS
作者单位:200433复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所
脑钠肽(BNP)和N末端脑钠肽前体(NT-pro-BNP)是由心脏分泌的一种神经内分泌激素,已被证明是临床上诊断、治疗及判断心力衰竭患者预后的重要指标。进一步研究发现心肌缺血也是促进BNP和NT-pro-BNP分泌的重要因素。在ACS发病初期,BNP和 NT-pro-BNP的变化可提供ACS患者的预后信息。根据发病初期血液中BNP和 NT-pro-BNP水平,临床医生能在保守治疗和侵入性治疗之间进行适当的选择,并判断治疗效果。本文将综述BNP与NT-pro-BNP在治疗ACS中的现状和研究进展。
1 BNP及NT-pro-BNP生物学特性
BNP最早由 Sudoh等在猪脑中发现,是一种由32 氨基酸肽链组成的多肽类神经激素。主要由心室细胞分泌,其分泌受到神经内分泌系统和血流动力学的调控,具有促钠排泄、利尿、抑制肾素血管紧张素系统作用等生理特性。BNP基因位于1号染色体短臂远端,包含 3 个外显子,2个内显子,其mRNA3’ 端转录区有4个’AUUUAA’重复区域。该区域具有不稳定性,使得BNP转录mRNA频率很高,BNP即可以在短期内大量合成。BNP的mRNA转录成为含有108氨基酸的蛋白前体即(proBNP)。BNP以ProBNP的形式从心肌细胞分泌出来,分泌出来的同时被酶切成为BNP和 NT-pro-BNP,BNP与NT-pro-BNP两者生理功能相似,但有各自不同的生物学特性。NT-pro-BNP由76个氨基酸组成,半衰期长至大于1 h、受激动神经激素系统和血流动力学改变的影响较小、体内、外浓度下降较慢,并且经肾脏代谢,故不受抑制肽链内切酶的影响,而轻度、中度肾功能不全对NT-pro-BNP和BNP的影响未见差异[1]。因此,NT-pro-BNP比BNP稳定性好,更适合临床应用。因此,目前临床应用中已逐渐呈现将NT-pro-BNP取代BNP的趋势。
2 BNP与NT-pro-BNP的分泌机制
左心室室壁压力升高可促进心肌细胞大量分泌BNP及NT-pro-BNP。造成室壁压力增加的因素有:缺血,缺氧引起的局部心肌功能失调、心肌梗死后心肌凋亡引起的心脏功能减退和长期的心肌重构导致左心室舒缩功能减退。其次,缺血、缺氧也直接促进心肌细胞大量分泌BNP和NT-pro-BNP[2]。与cTnT相比,BNP或NT-pro-BNP可以由心肌梗死缺血区周围未凋亡的正常心肌细胞分泌。BNP基因表达在梗死心肌组织及其周围未梗死组织均增加。其他影响BNP分泌的机制还有待进一步研究。
3 影响BNP及NT-pro-BNP分泌因素
BNP与NT-pro-BNP受到多种因素的影响。这些因素包括年龄、性别、心功能不全、糖尿病、肾功能不全、高血压、冠脉病变受累的范围、程度及部位、既往有无心梗史、PCI术史、心力衰竭史、NT-pro-BNP与BNP的检测时间和方法。年龄是BNP与NT-pro-BNP重要的影响因素,年龄越大,BNP越高。女性、糖尿病、高血压、既往有心力衰竭病史、行PCI术史、心梗史的患者BNP与NT-pro-BNP更高。NT-pro-BNP与梗死心肌相关血管的范围和部位也有直接的关系。梗死病变在前降支、范围越大、累及血管越多,BNP与NT-pro-BNP血浆水平越高。然而BNP与NT-pro-BNP与肾功能、心功能、体重指数成反比。目前检测NT-pro-BNP的方法包括ECLIA法、EIA法和RIA法。其中ECLIA法敏感性和特异性最高,是目前最常用的检测NT-pro-BNP手段。在临床上,应用BNP与NT-pro-BNP时应考虑到上述因素的影响。
4 BNP与NT-pro-BNP在治疗ACS中的应用
4.1 用于冠心病的诊断 BNP除了在左心室室壁压力增高时分泌增加外,在左室功能正常的冠心病患者中也会升高。这些患者行PCI术再通梗死冠脉恢复心肌血供后,BNP随即恢复正常, 高度提示心肌缺血会使BNP及NT-pro-BNP血浆水平升高。并且BNP或NT-pro-BNP可以由心肌梗死区周围的未死亡心肌细胞甚至未发生缺血的心肌细胞分泌,因此可以早期敏感地预测心肌缺血的发生。发生梗死的血管越重要(如前降支等)、缺血程度越严重,BNP或NT-pro-BNP血浆水平越高。但是由于BNP及NT-pro-BNP受到多种生理、病理因素的影响,故其诊断冠心病的特异性较差[2]。
4.2 用于预测ACS预后
4.2.1 BNP升高与预后的关系 临床随访发现,ACS患者入院时BNP或NT-pro-BNP血浆水平升高与预后转归有密切的关系。在ST段抬高心梗(STEMI)、非ST段抬高心梗(NSTEMI)及不稳定性心绞痛(UA)患者中,入院时BNP和NT-pro-BNP血浆水平与随后发生的各种原因死亡、新发心力衰竭、再发或新发心梗、再入院、再次行PCI、住院时间延长等不良事件发生率成正相关。大规模临床研究表明包括STEMI、NSTEMI及UA在内的ACS患者中,入院时BNP或NT-pro-BNP血浆水平升高,7 d、30 d、4个月、6个月、1年、2年内各种原因所致的死亡、再发心梗、新发心衰的发生率显著升高[4-6]。并且BNP或NT-pro-BNP血浆值越高,ACS患者发生各种不良事件的机率越大。因此,ACS发病初期的BNP和NT-pro-BNP血浆水平可预测ACS患者短期、中期及长期的预后。这种判断ACS预后的能力独立于其他一些因素的影响,如年龄、性别、有无心衰史、心功能水平、cTnI/cTnT水平、糖尿病与否、ST段压低程度、高血压、肾功能等。
4.2.2 动态监测BNP与NT-pro-BNP提供更多ACS患者预后信息 临床研究发现,ACS患者入院后24 h、48 h、72 h和3、6、9个月、1年内随访BNP和NT-pro-BNP血浆水平变化可提供更多的疾病预后信息。ACS患者病情稳定后若无再发缺血事件,其NT-pro-BNP在短期内快速下降,并在之后数月内逐渐下降。BNP或NT-pro-BNP持续升高或不降的ACS患者预后最差。ACS发病初期NT-pro-BNP正常的患者,如在随访中NT-pro-BNP进行性上升,预示该患者不良事件发生率增加。发病初期及随访中NT-pro-BNP水平始终不高的ACS患者,预后最好。因此,定期随访BNP或NT-pro-BNP血浆水平并与入院时水平相比较,是判断ACS预后的有效方法。
4.2.3 补充cTnT、 cTnI、TIMI分级所提供的ACS预后信息 在BNP与NT-pro-BNP之前,cTnT、cTnI、CRP等生化指标已被公认为预测ACS短期和长期发生不良事件的有效指标。但NT-pro-BNP预测ACS预后死亡和心衰的能力较cTnT、cTnI 、CK-MB、CRP更强。在cTnT、cTnI不升高的患者中,BNP、NT-pro-BNP仍然有很强的判断ACS预后的能力。TIMI分级综合了临床症状、体征与生化指标,在ACS患者发病初期对其进行有效的危险分级。其中包括:年龄>65岁、ST段压低等7项内容。BNP与NT-pro-BNP能提高TIMI分级ACS患者预后能力。所以,2005年《欧洲心脏杂志》推出的冠脉介入指南已将BNP和NT-pro-BNP纳入为最新的对ACS进行危险分层的指标之一。
4.3 用于指导ACS治疗
目前,ACS治疗方法分为药物治疗和冠脉介入术(PCI)或外科冠脉旁路移植术治疗(CABG)。目前研究认为对于高危ACS患者,早期行PCI能明显改善预后,并且患者危险分级越高,PCI术治疗的有效性越显著。但由于PCI术本身是一种侵入性操作,因此对于低危ACS患者,该手术将会在一定程度上增加治疗风险。BNP与NT-pro-BNP可对ACS患者进行有效的危险分层,从而帮助临床医生选择最恰当的治疗方法,更好地降低心脏不良事件发生率。FRISC II研究将ACS患者根据NT -pro-BNP血浆值由低到高分为四组:NT -pro-BNP数值处于最高组的患者进行早期的手术治疗后,其预后死亡率明显下降;NT -pro-BNP数值处于中间两组的患者,是否行手术治疗其死亡率没有明显变化;NT -pro-BNP数值最低组中,进行手术治疗的患者较非手术治疗的患者死亡率增加[7]。
4.4 用于评估ACS治疗的效果
有效的治疗后BNP或NT-pro-BNP血浆水平下降,预后不良事件发生率下降。PCI术后24 h内的BNP水平可预测未来12个月内不良事件的发生率。如果PCI术后BNP或NT-pro-BNP值持续不降或持续升高可预示患者预后不佳。其可能的原因有:①冠脉重新狭窄;②严重心梗或心梗后未能及时再通血管后心肌重构,严重影响心脏功能;③患者一般情况差,有多种并发症存在,如肾功能不全等。但无论何种原因,都将预示预后较差。
5 展望
目前尚未完全了解BNP与NT-pro-BNP分泌及预测ACS预后的机制。在临床应用中,恰当的BNP与NT-pro-BNP诊断标准的设置也尚不明确。目前需要进一步建立BNP与NT-pro-BNP在临床上的应用指南,以有效发挥BNP与NT-pro-BNP在ACS领域中的应用能力。
总之,BNP与NT-pro-BNP在预测ACS预后,在对ACS患者进行早期危险分层,指导治疗方法和药物的选择, 以及评估ACS疗效中有广泛的重大的意义和应用前景。
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