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[关键词] 树突状细胞;生物学特性;类风湿关节炎;发病机制;免疫耐受;药物� [中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1671-7562(2009)04-0316-03
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的自身免疫性疾病之一,其发生和发展是由多种诱发因素和机体免疫异常所造成的,其中抗原提呈功能的异常是一个重要方面。树突状细胞(dendritic cells,DC)是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞(APC),它不仅是机体免疫应答的始动者,而且在诱导免疫耐受、调节T细胞介导的免疫应答方面都发挥着重要作用。国内对于DC在RA方面的研究也越来越受到关注,该研究也为RA的治疗提供了新的治疗思路。�
1 DC的来源及其生物学特性�
DC因其表面有许多树枝状突起而得名,于1973年首次由Steinman和Cohn发现。DC均来源于体内的多能造血干细胞,主要分为三大类:(1)皮肤DC,即郎格罕细胞(Langerhans cell,LC);(2)髓系来源的DC(myeloid-drived DC),与单核细胞、粒细胞有共同的祖先;(3)淋巴系来源的DC(lymphoid-related DC),与T细胞、B细胞有共同的前体细胞。其中髓系DC是体内最主要的DC。大多数DC来源于骨髓,由骨髓进入外周血,再分布到全身各组织。DC广泛分布于除脑以外的全身各脏器,数量极少,仅占外周血单个核细胞的1%以下。�
DC的基本功能是识别、摄取、处理、加工和提呈抗原,最大的特点是直接激活静息型T淋巴细胞产生免疫应答[1],能刺激幼稚T细胞活化和增殖,是机体免疫应答的始动者,因此,调节DC可以诱导免疫应答或耐受。在摄取抗原之前,DC处于未成熟阶段,称为未成熟DC(immature DC,imDC)。imDC位于外周非淋巴组织,以吞噬、巨吞饮和受体介导的内吞作用摄取抗原,具有强大的抗原摄取和处理能力。获取抗原后,imDC逐渐分化成为成熟DC(mature DC,mDC),上调主要组织的相容性(抗原)复合物Ⅱ(MHCⅡ)、共刺激分子(CD86、CD80和CD40等)和趋化因子受体(CCR7等)等的表达,完善其活化幼稚T细胞的能力,同时,它们显著地下调其抗原摄取能力并向二级淋巴组织迁移,从而导致免疫应答或耐受。�
2 DC与RA发病机制的相关性�
最新研究发现,RA的发病机制可能与机体自身免疫耐受被破坏有关,病程中APC对自身抗原异常提呈,自身反应性T细胞被激活致自身免疫反应亢进,从而产生一种免疫性炎症。DC作为唯一能激活初始型T细胞的重要抗原提呈细胞,同时能分泌大量的促炎因子和抗炎因子,与RA的炎症活动情况有密切关系,在RA的发病机制中起着重要作用[2]。
研究发现,DC的存在部位与RA炎症病变部位非常一致,在RA炎症病变较重的部位DC的数量也较多[3],从形态学所见证实了DC与RA的炎症活动情况有密切关系。活动期RA患者滑膜液及滑膜周围组织表达与DC分化有关的共刺激因子明显增多,而上述指标在RA外周血新分离的DC上很少或几乎不表达[4]。韩捷等[5]通过实验发现,具有较强抗原提呈功能的DC受到抗原刺激后逐渐由外周血转移至关节,转化为成熟DC,摄取和处理抗原提呈的能力下降,激活T细胞能力增强,在关节局部通过激活Th细胞引起自身免疫反应,造成组织损伤。此外还发现细胞毒性T淋巴细胞抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 IgG1,CTLA4 Ig)通过封闭DC上协同刺激分子CD80、CD86和与之相结合的T细胞上的CD28分子可阻断DC激活T细胞,从而阻止炎症反应。CTLA4 Ig已应用于临床并取得疗效,进一步支持了在RA发病中DC与T细胞相互作用可能起重要的作用[4]。�
3 DC与RA的免疫耐受治疗�
研究发现,临床常用治疗RA有效的药物,在控制RA的同时调节了DC的功能,抑制了DC的成熟或活性,诱导了免疫耐受,可能是治疗RA重要机制之一。�
3.1 可调节DC功能的西药�
(1)非甾体抗炎药(NSAIDs)。阿司匹林是治疗RA的NSAIDs之一。实验发现,阿司匹林可以特异地阻止DC成熟,经其处理过的DC表现出很弱的T细胞刺激能力,T细胞的IL-2分泌也减少[6],可能在RA的治疗中发挥一定作用。�
(2)改善病情的抗风湿药(DMARDs)。目前,来氟米特(leflunomide,LEF)和环孢素(CsA)作为常用治疗RA的DMARDs也有关于调节DC功能的研究。董光富等[7]通过实验发现,LEF可以通过阻断NF-κB的活化和基因表达,从而抑制DC成熟和CD86表达,抑制T细胞向Th2分化,达到治愈炎性病变的目的。研究[8]发现,CsA通过使细胞内神经钙蛋白活性降低,使灭活的κB减少,抑制了NF-κB的核转位及其转录活性,进而使DC表面的共刺激分子(CD80、CD86)表达下降。进一步证实了CsA可以抑制DC的成熟,而不影响其发育分化,并可以通过抑制DC成熟而发挥免疫抑制作用。�
(3)糖皮质激素(glucocorticoid,GC)。GC是广谱的免疫抑制药物,在RA急性发作或伴有心肺等器官受累的重症患者中,能够迅速减轻关节疼痛、肿胀。GC可作用于T细胞、单核和(或)巨噬细胞、破骨细胞、DC等多种细胞。曾有学者研究指出GC及其类似物能抑制DC分化发育,增加DC内吞活性,抑制DC提呈抗原,降低共刺激分子表达和减少脾脏中DC数量,从而降低了DC刺激T细胞的活性。Kim等[9]进一步证实GC与DC的凋亡呈时间效应关系和剂量效应关系。�
(4)免疫抑制药物(immunosuppressive drug,SD)。他克莫斯(FK506)是治疗RA的免疫抑制药物之一。Morelli等[10]发现FK506能够抑制大鼠骨髓系来源的DC发育成熟,但不影响MHC-Ⅱ类分子及协同刺激因子的表达。他们还发现给予FK506干预后的同种异体基因受体,氨基酸3激酶配体能够诱导增强供体骨髓来源的DC黏附于宿主淋巴细胞组织,从而抑制T细胞的增殖反应和活性,并呈现为剂量依赖关系。郑凯等[11]研究发现在大鼠体内实验中,FK506-DCs回输给受者后可明显延长移植物存活时间。FK506处理的DCs能抑制T淋巴细胞向Th1的分化,并诱导其向Th2分化,这可能是移植物长期存活的主要或至少是相关的重要因素。此外发现FK506可以抑制淋巴细胞来源、炎性表皮细胞来源的DC免疫球蛋白IgE的表达,同样的结果在对人淋巴细胞来源的DC的功能影响[12]也已见报道。�
(5)生物制剂。近年来,肿瘤坏死因子拮抗剂在RA治疗中应用逐渐增多。Infliximab是肿瘤坏死因子拮抗剂的代表药物之一。最近做了使用infliximab治疗RA前后(24 h和6个月)循环中DC的表型分析,并对这种变化与治疗的临床反应相联系进行分析,显示在临床改善的同时,DC活化的标志降低,支持肿瘤坏死因子拮抗剂在阻滞循环DC成熟和减少活化标志表达的作用[13]。�
3.2 治疗RA的药物中可调节DC功能的中药�
(1)雷公藤(Tripterygium wilfordii)。雷公藤多甙和雷公藤内酯也是治疗RA常用的中药提取物。雷公藤多甙(5～20 μg•mL-1)能下调DC表面HLA-DR和CD80的表达,抑制DC内IL-12 p 40 mRNA的转录和分泌,进而通过抑制表面分子的表达和细胞因子的合成而干扰DC的成熟和功能[14]。此外,DC还调控幼稚T细胞的T辅助细胞1型(Th1)或Th2表型转化,若DC经雷公藤修饰,可促使T细胞向Th2表型转化,诱导受体发生特异性移植免疫耐受,是目前诱导移植后免疫耐受的有效方法,可能亦是克服移植排斥的重要途径[15]。同时研究还发现,雷公藤内酯能够抑制成熟或不成熟DC的NF-κB水平,从而影响DC的功能和成熟,并且能诱导DC凋亡。
(2)青风藤(Orientvine stem)。青藤碱(SN)是从传统中药青风藤中分离出来的一种单体成分,研究发现,SN对RA的治疗作用与抑制DC的免疫活性有关。其作用机制是抑制DC介导的抗原提呈和协同刺激信号的表达,导致T细胞的活化失常[16]。杨承英[17]研究发现,合适剂量的SN可以促进单核细胞分化为DC,SN处理单核细胞可使CD1a表达明显上调;然而SN处理imDC不仅使CD83、HLA明显下调,IL-12分泌减少,且抗原捕捉能力较强,imDC成熟受到抑制,从而抑制了DC刺激T和B细胞活化的能力。�
(3)姜黄(Turmetric yellow)。临床用姜黄的提取成分姜黄素治疗RA疗效显著。研究发现,姜黄素可以提高DC通过甘露糖受体介导的细胞内摄作用,增加DC捕获抗原的能力。进一步研究发现,在脂多糖刺激前用姜黄素处理DC,可以完全地抑制脂多糖诱导的信号通路MAPK磷酸化和核因子-κB的核转位。姜黄素通过抑制DC对抗原处理和提呈,减弱了T细胞介导的免疫反应[18]。�
4 展望�
RA是一种发生过程非常复杂的自身免疫性疾病。近年来,有关RA发病机制的研究显示,DC可上调T细胞的免疫应答,启动自身免疫反应,是RA发病中心环节之一。利用DC诱导免疫耐受是治疗RA的新策略,治疗RA常用的中西药物显示了具有抑制DC功能诱导免疫耐受的一定作用,深入研究这些药物干预DC功能的机制,同时挖掘更多有效的副作用更小的药物,通过干预DC诱导免疫耐受治疗RA也将有很好的前景。�
[参考文献]�
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[收稿日期] 2009-01-05
