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【关键词】帕金森病：诊断方法；研究进展 【中图分类号】 R730．45 【文献标识码】A 【文章编号】 1673-7555[2007]02-60-02
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称“震颤麻痹”，英国医生James Parkinson于1817年首次报道，该病是一种发生于中年以上的黑质和黑质纹状体多巴胺能神经通路变性疾病，是一种常见病、慢性病，临床上以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势调节障碍为主要特征。患者男性多于女性。其发病率可随年龄的增加而提高。55-65岁的人群中，帕金森病的发病率为0・3／1000，在年龄≥85岁时，发病率上升为4・4／1000m。如此高的患病率，使之成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。如果患者没有得到及时合理的诊断与治疗，很容易导致身体机能下降，甚至生活不能自理，最后出现各种并发症，如肺炎、秘尿系统感染等。病情发展到晚期将会全身僵直，卧床不起，导致器官功能衰竭而危及生命，给患者的工作、生活和家庭带来极大的痛苦。由于环境污染和某些尚未认识的原因，此病也有向中年人甚至年轻人发展的趋势。
如果一个患者具有静止性震颤，肌强直，运动迟缓，姿势调节障碍中至少具备两项，前两项至少具备其中之一，而且左旋多巴治疗有效，同时排除了其他帕金森综合征的临床症状，在临床上就可以诊断为帕金森病。但是在PD的I临床前期或亚临床表现方面却很难认识，尤其是在诊断青年期帕金森病方面易导致误诊误治。如果能够早期认识亚临床或临床前期的青年人PD，及时的药物治疗可减轻症状，改善病情，获得较好的生活质量，Feamley和Lees[6]认为帕金森并患者从多巴胺神经元开始缺失到症状出现潜伏期大约5年。因此，客观的早期诊断帕金森病，为帕金森病的早期干预及延缓病损提供了可能。由此可见早期诊断对预防和早期治疗、改善患者生活质量及延长其生命有十分重要的意义。目前在早期或亚临床方面诊断帕金森病的方法主要有生化，神经功能显象，基因检测及磁共振波谱分析等方面。
1生化
多巴胺是一种抑制性神经介质，在黑质内合成的多巴胺通过黑质纹状体束到达纹状体而发挥作用。如果其抑制作用过分降低，将会导致帕金森病临床症状的出现。据报道，当多巴胺能神经元减少60％-80％时，多巴胺含量降至正常的30％时，就会有帕金森氏病的症状出现。多巴胺代谢的最终产物主要是高香草酸(HVA)，还有二羟苯乙酸(DOPAC)等，其中，以HVA的含量最高，在帕金森病患者一侧脑中表现相应DA含量明显下降，在尾核、壳核等部位同样发现多巴脱羧基酶(DOPA-DC)活性下降，代谢物高香草酸(HVA)含量减少，病人CSF中HVA含量普遍较低，尿中HVA的排泄量也减少。黑质胞体和纤维的缺失愈严重，酶活性和HVA的改变也愈明显。所以，测定HVA可作为间接反应脑内多巴胺含量变化的指标。目前主要采用高效液相色谱HPLC检测脑脊液HVA水平。
5一羟色胺(5-HT)在中脑中缝核中的含量最高，其次是纹状体系统。5-HT是一种抑制性神经递质，存在于由中缝核发向纹状体的纤维中，对后者起抑制作用。5-HT的代谢终产物主要是5一羟吲哚乙酸(5-HIAA)。去甲肾上腺素是广泛存在于脑中的一种神经递质，其代谢主要产物是3-甲氧基4－羟基苯乙酸(MHPG)。报道帕金森病患者脑脊液中MHPG水平有所下降，且去甲肾上腺素下降的病例多伴有痴呆。去甲肾上腺素，5－羟色胺，和多巴胺同属单胺类神经递质，有着相似的酶系统，在帕金森病人累及多巴胺系统，而去甲肾上腺素和5－羟色胺也可能受到不同程度的影晌。
在实验室检查中，帕金森病患者的血常规、肝及肾功能、血糖、血脂及血清钾、钠、钙、铁、铜等检查均正常：仅脑脊液和尿中多巴胺的代谢产物高香草酸(HVA)降低，脑脊液中5一羟色胺的代谢产物含量亦降低。然而，这些检查对临床诊断并不重要，只在某些研究中作为检测指标。迄今，还没有一种特异性的化验检查能直接确诊帕金森病。
2神经功能显像
功能成像技术是用放射性核素标记示踪剂．利用示踪剂进入体内后在体内的分布特点．特异性地反映特定脏器的功能状况的一种新技术。目前用于功能成像的有单光子发射计算机体层扫描(Single photon emission computedtomography，SPECT)及正电子发射计算机体层扫描(Positronemission tomographv，PE，II)，它们各有优缺点。SPECT应用的是发射γ射线的核素，价格相对较低。PET应用的是11C、13N、150、18F等发射正电子的放射性核素。由于这些核素半衰期短。需用加速器生产，价格昂贵，但PET可有效纠正组织衰减，排除散射，空间分辨率和探测效率高，且更利于定量分析。
多巴胺受体分为D1样受体和D2样受体两大类。D1样受体包括D1和D5受体亚型。D2样受体分为D2、D3和D4三个受体亚型。目前对多巴胺受体的研究主要集中在D2样受体。研究认为。在PD早期．由于黑质纹状体系统多巴胺的含量不断减少。突触后多巴胺受体功能出现代偿性上调。但有些研究也证实，某些早期PD，其受体功能与正常人并无差别因此近年来PD的功能成像研究越来越集中于多巴胺转运体显像。多巴胺转运蛋白(dopaminetransporter,DAT)作为DA神经元突触前膜上的一种膜蛋白，其主要功能是再摄取突触间隙的DA，调节DA与其受体之间结合的信息传递，约3／4的DA由DAT转运至突触前膜，以待重新利用。DAT浓集密度的变化是PD临床研究的一个重要方向。研究表明PD患者黑质一纹状体系统的DA神经通路出现退行性改变，使突触前递质的含量减少，因此DA受体和多巴胺转运蛋白数量也发生相应的代偿性变化，在特发性PD中多巴胺细胞丧失伴随着纹状体DAT的显著丢失。而且DAT的变化要比受体的变化更加敏感和直接据报道，早期PD患者的纹状体DAT密度明显降低，在临床症状出现之前，DAT已经减少50％以上。因此，检测DAT的变化可作为PD的早期诊断甚至亚临床诊断的客观指标所以。DAT的变化是反映多巴胺系统功能的重要指标，其显像研究对评价多巴胺能神经元突触前的功能，实现PD的早期诊断有重要价值[tO,11]。
近年来，越来越多的研究者将99m(上标)Tc-TRODAT-1作为脑DAT SPECT的显像剂。由99m(上标)Tc发射的中等能量的γ射线很适合于γ照相机探测，其物理半衰期常与生物学定位和显像时间一致，因此，99m(上标)Tc-TRODAT-1有望成为DAT SPECT显像最有前途和使用价值的显像剂。
PET扫描得到的是一种局部放射性活性浓度的提成图像。其突出优点是具较高的敏感性，显示受检脏器示踪剂的 浓度并提供各种定量参数。18F-DOPA可作为L-dopa的同类物，透过血脑屏障进入黑质纹状体的神经元，选择性地聚积在纹状体区的DA能末梢，在PET中显像，是经典的突触前示踪剂。Sawle(1992)报道了一个爱尔兰PD家系，兄妹10人中有5人在40-50岁中出现了原发性PD的症状和体征，这5名病人中4人行[18 F]dopa-PET检查，发现纹状体摄取[18 F]dopa明显减少；另一名尚未出现临床表现以前，已经显示纹状体摄取[18 F]dopa减少，[18 F]dopa-PET检查1月后出现了轻微的PD症状[12]。但在早期的PD病人中，相比而言，用SPECT检测到的DAT降低的程度比PET检测到的18F-DOPA积聚下降的程度较高。因此SPECT用于PD早期诊断要比PET敏感。而在中、晚期PD病人中。PET可以检测到病人壳核内18F-DOPA摄取明显降低。
虽然目前应用脑多巴胺转运蛋白PET，SPECT显像研究帕金森病尚处于初步阶段，只能作为辅助诊断手段，但随着PET，SPECT技术和放射性核素研制的不断完善和发展。脑多巴胺转运蛋白PET，SPECT显像在帕金森病的早期诊断和鉴别诊断、病情进展监测和各种治疗方法的疗效评价上的应用将会更加广泛和深入。
3基因检测
基因诊断本身是在分子遗传学的基础上发展起来的，在遗传病的诊断方面成绩最为突出，也最有发展前途，对许多已明确致病基因及其突变类型的遗传病诊断效果良好。即使不明确致病基因，也可利用遗传标志进行连锁分析来诊断某些遗传病。
多年来，很多学者将基因诊断技术应用于一些PD家系及散发病例的研究，希望能找到一些有意义的基因标志，目前研究者已经发现了多个与帕金森病相关的遗传基因，他们分布在不同的染色体上，具有多个不同的突变位点，这证明了在帕金森病的发病中，遗传因素发挥着重要作用。目前已确定了PARK 1一PARK 10等10个单基因与PD的发生有关，其中三个基因产物与遗传性帕金森病有关，它们分别是a-synuclein(PARKl)。parkin(PARK2)和泛素蛋白C末端羟化酶-LI(PARK5)。它们均参与Lewy小体的形成，在PD的发病过程中起重要作用[15]。Di Monte[16]于2003年发表了题目为《环境与帕金森病》的综述，描述了同卵双生子和异卵双生子的对照研究，研究结果显示高于50岁人群中二者的帕金森病患病率无明显差异，多巴胺摄取实验中同卵双生子多巴胺神经元功能的丧失高于异卵双生；在低于50岁发病人群中，同卵双生子的一致发病率高于异卵双生子，提示基因在早发型帕金森病中有明显作用[17]。尽管目前发现该基因的突变仅是极少数遗传性帕金森病患者的病因，但已经大大地加深了人们对帕金森病的发生的了解，并必将有助于人们寻求治疗帕金森病的新手段，这对大多数非遗传性帕金森病患者同样具有重要的意义。目前，帕金森病的发病因素中，遗传基因已成为帕金森病学者们研究的热点，正在进一步研究中。
4磁共振波谱分析
磁共振波谱分析是在磁共振成像(MRI)技术的基础上。利用磁共振现象和化学位移作用。进行一系列特定原子核及其化合物定量分析的方法。其基本原理是通过射频脉冲激励被检物质的原子核，所得信号经傅立叶变换．变成波谱。目前用于MRS检测的核素有lH、13C、19F、23Na、31P．应用最多的是1H，通过质子信号可检测活体脑组织中N-乙酰天冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(cr)、乳酸(Lac)等化合物的含量，其浓度的变化对临床诊断具有特定意义。例如：NAA主要存在于脑内成熟神经元及突起中．目前将NAA作为反映神经元功能的内标物[18,19]，NAA峰值下降提示神经元缺失和破坏：Cho峰值增加提示急性脱髓鞘[20]；Lac峰值改变则是厌氧代谢的标记[21]。由于大脑cr总浓度相对恒定所以临床上经常把cr浓度作为内参照，标志其他化合物浓度。Cho和cr在神经元和神经胶质内均被发现。但细胞研究证明，星形胶质细胞和少突胶质细胞内Cho和Cr含量明显高于神经元，故Cho和cr增加提示有神经胶质增生。由于NAA减少和(或)Cho+Cr增加，导致了NAA／(Cho+Cr)比值降低，该比值常作为反映神经元功能的指标[22]。所以在临床研究中常用NAA／Cr来作为神经元完整的标志[23]。而NAA对Cho、cr、Cr比值的减少则是神经元缺失和功能障碍的标志[24]。MRS测定脑内代谢物的浓度。可以了解脑组织的代谢及神经元的功能改变[25-29]了解基底节区是否存在多巴胺神经元破坏和缺失。在临床研究中有学者认为，帕金森病人脑黑质，纹状体及丘脑NAA／Cr，Cho／Cr等比值较正常人明显降低，对临床诊断具有一定的意义[30]。Choet3q等用活体1H-MRS研究15例具有单侧症状PD的黑质及豆状核的NAA／Cr和Cho／Cr比值的变化，发现NAA／Cr比值在有症状侧比无症状侧显著降低，表明神经元的缺失。还有许多研究者运用1H-MRS研究PD患者和正常对照组豆状核的代谢物含量，发现PD患者的NAA／Cr和/或NAA／Cho比值比正常人降低[32-34]，和／或Cho／Cr比值比正常人增高[35]，说明1H-MRS可以为帕金森提供神经元功能障碍的依据[36]。但目前磁共振波谱分析用于诊断帕金森病还存在争议，有的学者的研究并不支持上述结论。Tedeschi[37]认为原发性帕金森病(IPD)患者脑干、尾状核、苍白球、丘脑、半卵圆中心、额叶、顶叶、颞叶和枕叶中NAA／Cho，NAA／Cr比值与健康组比较没有降低。其他研究也没有发现IPD纹状体[38]、枕叶[39]中NAA／cr比值下降。因此有些学者认为利用1H-MRS检测的NAA等代谢产物的变化不能说明这些部位存在神经元破坏。Clarket4q用定量MRS检测5例IPD应用阿朴吗啡前后豆状核的Cho、Cr和NAA含量(量化用组织水内容为浓度参考内标)，其中谷氨酸盐浓度用(Glu+Gln；Glx)／Cr峰区比值表示。结果显示Cho、Cr、NAA、Glx／Cr的正常浓度分别为2．4±0．4、1 1．5+0．8、14．7+2．8、1．26+0．12mumol&,但在IPD用阿朴吗啡前后均无变化。Aotsukat4u等认为PD病人纹状体区NAA／Cho及Cho／Cr值并无明显下降。毕竟，应用MRS研究PD及帕金森综合征目前尚处于初步阶段。还需要进一步改进或解决一些技术问题，相信随着技术的进步．MRS将会对帕金森的诊断提供重要的参考价值。
5临床方面
对于临床医生而言，要确定原发性PD病人的确切起病日期，几乎是不可能的。但有研究者发现在PD被确诊前，患者有一个潜伏期，在潜伏期内，患者会出现一些短暂的，无法掩盖的症状，甚至早到疾病确诊前数年。这些症状为情绪的压抑或忧伤、短暂的单侧肢体震颤，以后再发展为原发性PD。但是，用临床方法作出早期PD的诊断会有一定的错误，Jankovic等(2000)经尸解证实的PD回顾性分析，其错误率为24％左右。因此，临床上早期诊断PD病例应长期随诊，多次检查，必要时用复方左旋多巴试验，以提高诊断正确率[12]。
