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【摘要】 目的 综述糖尿病所致雄性生殖功能障碍的研究进展。方法 查阅国内外相关文献，并将其分析、归纳。结果 糖尿病(diabetes mellitus)并发性与生殖功能障碍，与内分泌、细胞凋亡、神经、血管病变、勃起组织变性、药物、化学、生物、医源性、精神、心理等诸多原因有关。结论 针对病因治疗，会取得良好效果，给患者带来更大希望。�
【关键词】 糖尿病；生殖功能障碍；内分泌；细胞凋亡
糖尿病(DM)并发性与生殖功能障碍，无论在人还是在实验动物都有报道[1]。早在1900年，Von Noorden[2]就认识到性功能减退在男性DM患者中相当普遍，并且可发生在各年龄阶段。�
DM与勃起功能障碍(ED)及不育有关的因素[3]包括内分泌、细胞凋亡、神经、血管病变、勃起组织变性、药物、化学、生物、医源性、精神、心理等诸多原因，现分述如下。�
1 内分泌因素�
1．1 DM性ED患者可能伴有下丘脑-垂体-性腺轴的紊乱，具体表现在黄体生成素(LH)和睾丸酮(T)水平低下。DM患者常有睾丸功能异常，特别是血中游离睾丸酮水平降低，雌二醇(E�2)水平反而升高，而且随着病程的延长而加重，内分泌功能的异常是有可能治疗的常见的性功能障碍发病原因之一。ED患者中由于内分泌功能紊乱引起的占15%~35%，其中最常见的原因是DM，在胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）或非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者中，ED的发病率为35%~75%[4]。�
1．2 睾丸的内分泌功能受中枢神经系统(CNS)调节，下丘脑在此调节过程中起着重要作用，分泌促性腺激素释放因子(GnRH)，刺激脑垂体生成卵泡刺激素(FSH)和LH，调节睾丸功能。睾丸具有调节支持细胞和精原细胞的生精作用，并作用于间质细胞生成性激素，包括睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)及雌二醇(E�2)等。睾酮对原发性和继发性性特征的始动、发育、维持起着重要作用，并参与调节男性行为和功能。�
1．3 雄激素的生理作用�
1．3．1 维持生精作用 相关实验表明，将成年大鼠的垂体摘除，可使睾丸缩小，间质细胞萎缩，T分泌减少，精子发生过程停滞。如及时注射T，则可使生精过程恢复。�
1．3．2 促进蛋白质合成，特别是肌肉和生殖器官的蛋白质合成；维持正常的性欲；刺激生殖器官的发育，促进男性副性征出现并维持其正常状态。�
1．4 雄激素的生物效应 在多数T敏感组织中，T的生物效应被5α还原酶(5-AR)所抑制。基因编码证明5-AR1和5-AR2分别位于染色体5和2，5-AR变异可造成组织对T的敏感性下降[5]。AR基因变异可导致T受体发生量变或质变。血清中T含量下降可降低男性性行为，对T缺乏的患者补充T可诱发阴茎勃起。这些及放射自显影术都证实了DM对睾丸结构和内分泌环境皆有影响的观点[6]。�
2 DM性ED的分子生物学机制及生物化学因素�
一氧化氮(nitric oxide,NO)是近年来发现的一种结构简单，半衰期短且化学性非常活泼的脂溶性气体信息分子。是生命科学研究领域最热点课题之一，与临床诸多疾病，如糖尿病、男性性功能调控、泌尿系统、神经系统，心血管系统、器官移植、排斥、抗排斥反应等有密切关系[7]。�
近年来研究发现NO通过影响下丘脑-垂体-性腺轴激素的分泌，参与整个轴系的平衡调节，以下就NO在PTH轴系中的作用及其对ED的相关性作一阐述。�
2．1 NO对睾酮释放的影响 Adams[3，4]等发现，皮下注射30 mg/kgL-NAME(L-Arg的衍生物，L-硝基精氨酸甲酯)时，血清睾酮浓度在2 h内上升，并于4 h内恢复。体外实验证明，L-NAME可促使培养的睾丸间质细胞释放睾酮，并可增强绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激的睾酮分泌。这些结果提示NO对睾酮的分泌有抑制作用。�
2．2 HPT轴分泌的激素对NOS活性的影响 性激素可调节相关器官NOS活性，使之发生变化。GnRH可使阉割动物垂体前叶内NOS活性上升；阉割雄鼠后，垂体内NOS mRNA和NOS含量和活性增高。LH亦可调节培养的垂体细胞内NOS活性。若注射PRL也可增加血内中性粒细胞NO的产量，甚至在孕期内皮细胞NOS活性和分娩时垂体前叶内NOS活性均会上升。�
近年来应用NADPH-d组化法、NOS免疫组化法或原位杂交来定位NOS，给研究工作带来很多成绩。NO可影响HPT轴激素的分泌，而NO的产生又可被这些激素调节。NO参与了整个轴系的平衡调节，构成了一个完整的一氧化氮-激素相互调节机制。�
2．3 阴茎勃起过程中NO的调控作用 多年来植物神经或非肾上腺素非胆碱能神经(NANC)的神经递质的组成及功能一直是众多学者争议的主题。NO、嘌呤、神经肽等都存在于植物神经系统特别是副交感神经支配的多种组织，在阴茎海绵体中NO是介导海绵体平滑肌松驰功能的主要神经递质。nNOS免疫活性已被定位到分布在副交感神经末梢包括盆腔神经和海绵体神经末梢。人海绵体nNOS和eNOS的免疫组织化学染色表明了它们定位的分布差异，而两者在海绵体平滑肌松驰过程中起重要作用。免疫印迹法显示nNOS在阴茎中活性较高，在海绵体平滑肌松驰和勃起过程中均起作用[8]。�
2．4 海绵体中NO与其他递质的相互作用 除NO外，还有其他神经递质参与介导阴茎勃起功能，如神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽、精氨酸加压素(AVP)、血管紧张素、内皮素、前列腺素、乙酰胆碱和降钙素基因相关肽等。�
3 细胞调亡与DM�
近年来，生物医学界发现细胞调亡参与了IDDM及其并发症的发生、发展[9]。�
细胞调亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)，指细胞在分化和发育过程中由基因调控而发生的自发死亡方式(发生于生理和病理条件下)。PCD在正常胚胎和器官的发育、免疫反应、机体细胞数量的恒定与调控、无功能或异常细胞的清除，以及在多种遗传性与获得性疾病中具有举足轻重的作用。�
胰岛B细胞调亡增加使胰岛素分泌不足是导致IDDM的直接原因。实验证实3周龄DM鼠单独腹腔注射环磷酰胺(CTX)150 mg/kg,1~2 d后出现胰岛B细胞凋亡高峰，若注射CTX前15 min给予烟酰胺(NA)，则B细胞凋亡数减少，并可使12周龄鼠的第2个细胞凋亡高峰消失，表明B细胞凋亡在CTX诱导的DM鼠1型DM的发生中起作用,而NA可通过阻止B细胞凋亡而减少DM的发生。胰岛B细胞凋亡主要NO、白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α、干扰素-α(IFN-α)等细胞因子起作用。在DM鼠体外试验中发现，浸润胰岛的巨噬细胞可产生对B细胞有特异毒性的IL-1，IL-1能促进B细胞产生NO、神经酰胺等，并激活蛋白酶从而通过IL-1介导的NO途径引起胰岛B细胞的调亡。�
有人观察到DM鼠阴茎勃起组织细胞凋亡数目较非DM鼠明显增加，故认为DM时勃起功能障碍可能也与细胞凋亡有关。�
4 DM性ED的周围神经病变�
DM性周围神经病变及自主神经病变可导致ED[10]。 阴茎勃起受周围神经调节，包括植物神经(交感神经和副交感神经)及躯体神经(感觉神经和运动神经)，这些神经以不同比例分布到阴茎的神经纤维中。在一组连续就诊的100余例DM性ED患者中，60%~70%有不同程度的周围神经病变。在勃起的正常生理中，阴茎勃起由副交感神经控制，射精由交感神经控制。DM性ED通常表现为勃起不持续，是由副交感神经受累致静脉回流增加所致[11]。�
5 血管病变、生物化学因素与高血糖代谢后遗症�
DM慢性并发症累及多种器官、组织，其中以血管及神经病变最为明显和突出，是DM多种慢性并发症的病理基础[12]，并且影响DM生存质量。以下是近年来研究比较集中的目标。�
5．1 DM性微血管病变 即微循环障碍，包括组织形态和功能上的异常。其发病机制主要与HBG、HLAL、高血脂等直接因素有关。此外肥胖、高血压、遗传等间接因素亦有一定的影响。�
5．2 DM性大血管病变 其发生与微血管不同，主要的病理机制可能有以下几个方面：HBG对血管内膜的直接损害作用；脂质异常；血浆脂蛋白的代谢紊乱。这些生化改变会通过多种途径直接或间接导致DM性ED。�
许多对HBG代谢后遗症的认识来自对实验性DM模型的观察。DM患者外周神经从血中摄取葡萄糖，然后经醛糖还原酶转化为山梨醇，山梨醇反过来又经山梨醇脱氢酶转化为果糖。整个反应过程与血糖水平直接相关，果糖累积抑制钠依赖性肌醇摄取,Na�+-K+-ATP酶受抑制，引起恶性循环进一步抑制钠依赖性肌醇摄取。�
6 C肽与胰岛素对DM及其并发症的影响�
C肽又叫连接肽(C-peptide),它与胰岛素都是由胰岛B细胞分泌并从胰岛素原分裂而成的等分子肽类物。近年来的研究已肯定C肽具有多种生物学作用。C肽对DM及其并发症有一定的治疗价值，能辅助胰岛素快速降低IDDM血糖水平而不影响峰谷值。Johansson等的研究表明内源性C肽对IDDM的发生有重要的病理生理意义，并可使H6ALC 果糖胺水平显著降低。�
7 自由基与DM�
自由基学说是1856年Gamab[13]提出的。主要内容是机体在正常代谢中，会产生许多自由基，如细胞氧化代谢产生的超氧阴离子自由基(O2)，可与组织中的H�2O2产生更活泼的OH�-，它们可诱发机体不饱和脂肪酸的一系列脂质氧化连锁反应，除造成生物膜结构和功能损伤外，还可破坏核酸、蛋白质等生物分子，成为诱发组织器官病变的重要因素之一。与此同时，机体内又存在着自由基防御系统，如SOD、过氧化氢酶(CAT)、GSH-PX等，保护机体免受损伤。在糖尿病等病理条件下，启动自由基连锁反应，自由基产生增多，清除酶活性下降，动态平衡遭到破坏。又由于糖尿病时血液粘度增高，血流缓慢，组织缺血缺氧，线粒体等生物膜受破坏，使过氧化脂质(LPO)增多，氧自由基产生更多[14]。�
8 心理、精神、药物因素�
糖尿病患者本身易患抑郁症[15]。精神压力越大，ED患病率越高。情绪抑郁与ED常形成恶性循环。�
糖尿病患者临床上应用的一些药物可导致或加重ED[16]。如β-受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、利血平、三环类抗抑郁药、酒精、单胺氧化酶抑制剂等。其机制可能是由于药物引起血压下降，局部灌注压降低，也可能直接作用于阴茎组织或通过抑制雄激素的产生而起作用。�
9 展望�
由于糖尿病分子生物学机制的研究日新月异，病理生理学进程阐述更加明朗，加之临床药物的研制突飞猛进，糖尿病及其并发症的预防、治疗会更科学合理，给患者带来更大的希望和福音。�
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