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[中图分类号]R758.24 [文献标识码]A [文章编号]1006-1959(2009)07-0097-02 慢性荨麻疹是指皮损反复发作超过6周以上的荨麻疹。由于该病病因不明,发病机制不清楚,治疗相对比较困难,严重影响了患者的生活质量。目前治疗慢性荨麻疹的药物很多,用药方法和治疗时机也不尽相同,出现了组胺H�1受体拮抗剂第二代药物、白三烯受体抑制剂,环孢素和激素类药物也应用于临床,中医中药和中西医结合也取得很好的效果,对病因治疗是治疗慢性荨麻疹的根本,现把国内外药物治疗慢性荨麻疹的进展综述如下。
1组胺H1受体拮抗剂
组胺H1受体拮抗剂是目前治疗荨麻疹最常用的药物,其对细胞上组胺受体位点的可逆性竞争作用而阻止组胺作用于靶细胞,通过阻滞和拮抗受体H1而发挥抗过敏作用,以达到防止一系列生理反应发生的作用。自1933年发现2[N哌啶甲基]1.4苯骈二氧六环具有抗组胺活性至今,抗组胺药的发展大致经历了两个阶段。20世纪80年代以前为第一阶段,此间出现的抗组胺药有苯海拉明、安替根等;自80年代起进入了第二个阶段,此间出现的药物有西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、阿伐斯汀、特非那定、贝托斯汀、依巴斯汀、咪唑斯汀、非索非那定、诺司咪唑、阿司咪唑等。第二代抗组胺药的心脏副作用或中枢系统镇静作用由于结构上的改进或纯化比第一代都明显降低。
地氯雷他定:2000年11月首先在美国上市,是抗组胺药氯雷他定的活性代谢产物,许多体外实验表明该药在不低于治疗浓度的情况下,可通过抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放炎症介质发挥其抗炎作用。一项多中心随机双盲安慰剂对照研究中,190例中重度慢性荨麻疹患者接受地氯雷他定5mg/d,或安慰剂治疗6周,与安慰剂相比,结果显示地氯雷他定组起效迅速(约36h瘙痒评分下降45.2%),疗效持久(第6周时瘙痒评分较基线下降74.0%),可以显著减少风团数量和缩小最大风团面积、明显地改善睡眠、生活质量和慢性荨麻疹总体评分。Valk等通过双盲自身交叉研究21名受试者,在模拟舱压下每天接受地氯雷他定50mg或苯海拉明50mg对于嗜睡程度、任务执行能力的影响。结果发现地氯雷他定对飞行能力相关的嗜睡程度和相应的操作能力的影响程度明显低于苯海拉明。Henz研究显示地氯雷他定对肝肾功能无明显影响,与细胞色素P450抑制剂(如酮康唑、红霉素)合用时,不产生有临床意义的药物聚集现象,大剂量不会影响HERG通道或心脏传导参数,也不产生口干等不良反应。因此,第二代抗组胺药成为治疗荨麻疹的主要临床用药。
2白三烯受体抑制剂
白三烯受体抑制剂,如孟鲁司特、扎鲁司特,在治疗慢性荨麻疹方面显示出了一定的作用。这类药物能有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加,并抑制气道高反应。对二氧化硫、运动和冷空气等刺激及各种变应原如花粉、毛屑等引起的速发相和迟发相炎症反应均有抑制作用。DiLorenzo等对160例年龄在18～69岁之间诊断为中度慢性荨麻疹的患者进行了一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究,试验分4组,第1组给予地氯雷他定5mg,每日1次单用,第2组给予孟鲁司特10mg,每日1次单用,第3组联合地氯雷他定5mg和孟鲁司特10mg,每日1次,第4组口服安慰剂。结果第1组和第3组顺利完成了试验,根据总症状积分(包括风团数目、风团面积)进行评价,前3组显著优于安慰剂组。但是就瘙痒减轻程度来说,只有第1组和第3组较安慰剂组差异有统计学意义,而孟鲁司特单用组与安慰剂组差异无统计学意义,地氯雷他定联合孟鲁司特组较地氯雷他定单用组无显著的优势。Erbagci对30例慢性荨麻疹患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的自身交叉试验表明孟鲁司特与安慰剂相比,前者可以明显降低荨麻疹活动积分,并且治疗期间H1受体拮抗剂的使用率,孟鲁司特组也显著低于安慰剂组。
3环孢素(CyclosporinA)
环孢素(CyclosporinA)是霉菌(Tolypocladiuminflatum)生成的一种脂溶性环状十一肽化合物。可选择性作用于T淋巴细胞活化初期并抑制活化后的辅助性T细胞合成白介素2(IL2),抑制淋巴细胞合成干扰素。由于上述作用,该药近年来被用于顽固性慢性荨麻疹治疗的试验。Loria等进行的一项临床试验中,20例顽固慢性荨麻疹患者随机分成两组,分别给予环孢素和泼尼松口服8周,治疗前后进行免疫学测定。环孢素组在治疗剂量下临床症状明显缓解,副作用小且停药后消失。Baskan等对20例自身血清皮肤试验阳性的顽固慢性荨麻疹(对抗组胺药反应差)患者进行试验,两组均给予环孢素4mg/kg�d,疗程分别为4周和12周。根据风团数目和瘙痒度的每日活动积分对两种方案的疗效进行评价,结果证明环孢素在该剂量下对慢性荨麻疹有一定的疗效。两种方案在减少反应发生频率、副作用及荨麻疹每日活动积分方面差异无统计学意义,延长疗程并不增加疗效。结论是低剂量短期应用环孢素治疗慢性荨麻疹可获较好的疗效,顽固慢性荨麻疹在抗组胺类药物治疗不太理想时可使用环孢素治疗。
4激素类
雄激素和糖皮质激素在慢性荨麻疹治疗中有一定的作用,但部分研究显示激素停药后慢性荨麻疹症状多数短期内复发。Parsad等将58例慢性荨麻疹患者随机分作A、B组,A组服用西替利嗪10mg,每日1次,司坦唑醇2.5mg,每日2次,B组服用西替利嗪和安慰剂,用法同A组,12周后在试验结束时应用严重度评分对疗效进行评价,结果A组的疗效显著优于B组,结论是对于慢性顽固性荨麻疹患者司坦唑醇是一安全有效的辅助治疗。在Paradis等进行的一项双盲试验中,19例慢性荨麻疹患者分成两组,分别接受系统糖皮质激素和安慰剂双盲治疗,治疗前后应用皮肤窗技术测定组胺释放因子(HRF)和组胺分泌情况。经过1周的治疗,口服甲泼尼龙组较安慰剂组明显HRF下降,组胺水平无变化。这些数据提示系统皮质激素主要通过下调非皮损区HRF的表达发挥治疗作用。因此顽固慢性荨麻疹在抗组胺类药物治疗效果不佳时,短期使用激素是有必要的。
5中医中药
荨麻疹中医称瘾疹,病因与风、湿、热三方面因素有关,国内外许多皮肤病工作者也在中医中药治疗慢性荨麻疹方面进行探讨,有了许多成功的经验,龚勤用消荨汤治疗慢性荨麻疹16例取得满意的效果,16例中仅有1例复发;吴海斌等用穴位埋线联合西替利嗪治疗慢性荨麻疹30例,有效率达92.5%,表明在传统治疗中加入曲池及肾俞穴埋线之法治疗慢性荨麻疹能取得较好的疗效。现在尚有许多的方剂和饮片也正在临床观察中。
6其他
现有研究表明,慢性荨麻疹除了大部分原因不明外,仍有部分病例的病因是明确的,如伴发自身免疫甲状腺病、伴发幽门螺旋杆菌感染和血管通透性增高。
6.1伴发自身免疫甲状腺病的慢性荨麻疹治疗:研究显示慢性荨麻疹患者12%～29%伴有甲状腺功能异常。Zauli等认为该类患者应该治疗相应的甲状腺疾病。Gaig等对170例慢性荨麻疹患者行抗甲状腺球蛋白和抗过氧化物酶抗体检测,结果25例(14.7%)患者抗体水平升高。20例伴发自身免疫甲状腺病的慢性荨麻疹患者中,18例甲低或甲状腺功能正常者给予左甲状腺素治疗,2例甲亢者给予他巴唑治疗。左甲状腺素治疗组中15例症状完全缓解,2例部分缓解,1例无任何改善;他巴唑组2例患者均明显好转。两组抗甲状腺球蛋白和抗过氧化物酶抗体水平在治疗前后无明显变化;左甲状腺素组18例患者中,自身血清皮肤试验在疗前10例阳性,6例阳性患者疗后重复试验,4例转阴,2例明显下降。作者认为伴自身免疫甲状腺病的慢性荨麻疹患者,可以通过服用左甲状腺素或抗甲状腺药物使慢性荨麻疹得到有效的治疗。同时,抗甲状腺抗体水平测定和ASST试验,可以作为诊断伴发自身免疫性器官疾病慢性荨麻疹的指标。
6.2伴发幽门螺旋杆菌感染的慢性荨麻疹的治疗:幽门螺旋杆菌感染近来被认为与慢性荨麻疹发病有一定的关系,对合并幽门螺旋杆菌感染的慢性荨麻疹患者联合抗生素治疗,有希望从根本上治愈慢性荨麻疹。Moreira等采用尿素呼气试验(UBT)检查21例慢性荨麻疹患者幽门螺旋杆菌感染情况,对于感染阳性者给予7d阿莫西林,克拉霉素和奥美拉唑联合治疗,治疗后1个月再用UBT试验检查感染治愈情况,在开始入组试验到症状消失6个月期间对荨麻疹和胃肠道症状进行到症状进行监测。结果幽门螺旋杆菌的感染率为71.4%,3例感染者在感染去除后荨麻疹得到彻底的治愈,无需与其他患者比较,这3例荨麻疹病史较短且UBT滴度较高。
6.3抗凝剂:近来有学者用华法林治疗慢性荨麻疹取得了一定疗效。Parslew等对8例顽固性慢性荨麻疹患者(对抗组胺药无反应)应用华法林治疗,6例疗效较好,2例疗效显著。进一步应用双盲安慰剂对照试验,华法林与安慰剂相比在减轻瘙痒和血管水肿方面均表现出明显的优势,但其作用机制仍不清楚。
综上所述,慢性荨麻疹的治疗近年来已取得了一定的进展,尤其在抗组胺药方面,已经研制出安全、高效的制剂,但仍然不能从根本上解决慢性荨麻疹复发的问题。针对顽固的慢性荨麻疹患者,尤其对抗组胺药抵抗者,可尝试其他治疗,如激素、免疫调节剂或联合白三烯受体拮抗剂、抗凝剂等辅助治疗,亦可用中西医结合治疗;对于怀疑伴有自身免疫病或感染者,应积极做相关的实验室检查,对于检查阳性者应同时给予相应的治疗。
