【www.zhangdahai.com--其他公文】
高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。根据流行病学研究,血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素,因此防治高血压是防治心脑血管病的关键。美国目前约有5000万人患有高血压,日本60岁以上的老年人中约有60%患有高血压[1],中国最新研究的相关数据表明, 35～74岁的中国成年人高血压患病率为27. 2%[2],全世界高血压病患者大约有10亿人。高血压发病率在世界范围内日益增高,越发受到广泛关注。现就近年来高血压药物治疗进展作一综述。�
1 常用抗高血压药�
1.1 利尿剂 近年来,利尿剂在高血压治疗中的基础地位已得到公认,并作为一线基础用药列入高血压治疗指南。利尿剂常与β阻断剂(BB)并列为一线药物,特别是对充血性心力衰竭和心肌梗死后患者,但要注意其对血脂、糖代谢和电解质的影响。主要用于轻、中度高血压,尤其是老年高血压或并发心力衰竭者,但痛风患者禁用,糖尿病和高脂血症患者慎用。可发生低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。�
JNC�7和《欧洲高血压治疗指南》中均推荐利尿药作为无并发症高血压患者的首选药物。JNC�7特别强调了噻嗪类利尿药的治疗地位:①应作为多数患者的初始用药;②当超过正常血压20/10 mm H g (1 mm Hg=0. 133 kPa)时应联合应用抗高血压药物,通常是噻嗪类利尿药;③噻嗪类利尿药适用于高血压并发心力衰竭、冠心病高危因素和糖尿病。由于噻嗪类利尿药价格低廉,又是联合用药的基本药物,故小剂量利尿药应作为无并发症的高血压患者的首选药物和某些高危人群的一线用药。�
吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降血压温和,疗效确切,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代谢,为一理想的长效降压药。�
1.2 β受体阻滞药 β�受体阻断药的发现和临床应用,是20世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑之一,主要用于轻、中度高血压,尤其是静息时心率快(>80次/min)的中青年患者或合并心绞痛时。降压机制与抑制交感神经,降低心肌收缩力,减少心输出量有关,同时降低血浆肾素活性。普萘洛尔,美托洛尔,拉贝洛尔等为脂溶性β�受体阻断药,在肝脏中代谢,并能透过血脑屏障,可有效降低猝死率。而其他一些β�受体阻断药为水溶性,他们在肾脏中消除,血浆浓度更加稳定。比索洛尔,思贝洛尔、塞利洛尔等新一代β�受体阻断药,对β�受体具有高度的选择性,直接扩张血管,同时还兼有α2受体阻滞和内源性拟交感活性,其减慢心率作用较轻,对老年人及心率偏慢的高血压患者较为适用。它们还可以扩张支气管,降低呼吸道阻力,可能与其部分激动β2受体作用有关,因此对患有支气管哮喘的高血压患者也同样适用。该类药物可引起血脂代谢异常,长期使用可升高三酰甘油,降低血清高密度脂蛋白,使总胆固醇与HDL的比值升高。�
1.3 α1受体阻滞剂 大多数情况下,α1受体阻滞剂可安全有效地降低血压,对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病、呼吸道疾病及前列腺肥大的高血压患者尤为适用。不良反应有首剂低血压(老年人服用时要非常注意)、眩晕、晕厥等,在用药过程中会逐渐减少。α1受体阻滞药可作为二线降血压药,在其他降血压药的基础上加用本类药物,常可获得满意的血压控制。本类药物尚可不同程度地缓解前列腺增生患者的排尿困难症状。目前常用的α1受体阻滞药包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terrazosin)及近年来上市的多沙唑嗪(doxazosin)、曲马唑嗪(trimazosin)�
1.4 钙拮抗药 钙拮抗药可用于各种程度的高血压,尤其适用高血压或并发稳定型心绞痛的老年患者。但心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗药;不稳定性心绞痛和急性心肌梗死时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗药。临床治疗高血压应优先选择二氢吡啶类钙拮抗药的长效制剂。�
资料显示,短效、速效硝苯地平可能引起反射性交感神经兴奋,心肌耗氧增加和强化心律失常,非但不能有效降低发病率和病死率,反可使高血压患者心脏病发作的危险增高,在改善患者生活质量方面也不令人满意。美国食品药品管理局(FDA)已对其的使用做出了限制。第二代和第三代钙拮抗药(如硝苯地平缓释制剂、氨氯地平等)用药次数少,血药浓度较为平稳。普遍认为,第二代、第三代钙拮抗药比第一代更安全、有效。第三代钙拮抗药与钙通道复合物具有特异的高亲合性结合位点,本身就有长效作用。氨氯地平半衰期达35～50 h,不会因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。�
钙拮抗药降血压疗效突出[3],对代谢无不良作用,尤其适用于老年收缩期高血压。与其他一线抗高血压药物一样,钙拮抗药有利于降低糖尿病患者心血管疾病和脑卒中发生率。尽管钙拮抗药不是慢性肾病的强适应证,但这类患者的目标血压要求更低,特别是合并大量蛋白尿时需联合用药,故钙拮抗药仍是治疗高血压合并慢性肾病的常用药物。�
1.5 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) ACEI囊括了心力衰竭、心肌梗死后、冠心病危险因素、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中复发6个强适应证。脑卒中后,无论患者血压是否升高,ACEI与利尿剂合用有益于预防脑卒中复发,拓宽了ACEI在心血管疾病预防中的应用范围。妊娠和肾动脉狭窄、肾衰患者禁用。ACEI在降压同时,对心、脑、肾具有重要的保护作用,特别对糖尿病肾病及糖尿病伴高血压患者的疗效优于其他抗高血压药。①防止和逆转心血管重构;马国敏等[9]探讨高血压左室肥厚(LVH)药物逆转治疗的进展,证实ACEI为目前最有效的逆转LVH的药物;②防止动脉粥样硬化的发生与发展:ACEI可减轻血管内皮过度增生,抑制血小板释放生长因子、成纤维因子和转化因子,并通过清除氧自由基、抑制低密度脂蛋白的氧化修饰作用等,保护内皮细胞,抑制平滑肌增生,并能防止血栓形成。因此长期应用ACEI可防止动脉粥样硬化的发生与发展,是防治动脉粥样硬化的新途径;③肾脏保护功能:目前ACEI在治疗肾性高血压、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭及治疗预防糖尿病肾病的作用上已得到肯定。Deferrari等[4]认为ACEI是治疗糖尿病伴肾功能受损的第一线药物;④提高胰岛素敏感性:近年来国内外研究发现,高血压病患者与高胰岛素血症、胰岛素敏感性降低和代谢紊乱关系密切。胰岛素敏感性降低是血压增高的重要机制之一,是一个独立的心血管病危险因素。ACEI可增加高血压患者对胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗。�
1.6 AngⅡ受体拮抗剂(ARB) AngⅡ受体拮抗剂是一类新型的抗高血压药物。AngⅠ可通过非转化酶的途径转变为AngⅡ,提示ACEI并不能有效地阻滞RAAS活性,AngⅡ受体拮抗剂从受体上阻断AngⅡ的作用,从理论上更特异、更有效地阻滞RAAS。AngⅡ受体拮抗剂可分为肽类和非肽类,每类又可以分为选择性AT1和AT2受体拮抗剂。肽类拮抗剂由于其性质类似于AngⅡ,故对AngⅡ受体特异高,但它对AngⅡ只呈非竞争性抑制作用,并且对AngⅡ受体还有部分激动作用,并且口服无效,作用时间短,所以临床应用大受限制。而非肽类拮抗剂呈竞争性阻断AngⅡ的作用,对AngⅡ受体没有部分激动作用。另外,这类拮抗剂还兼有可长期口服和作用时间长的特点。研究表明,此类药物具有明显的肾脏保护效应,特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。具有血管重塑的效应,改善心脏舒张及心血管内皮功能,且不良反应小,是治疗心血管疾病中一类重要的药物。常用药物有氯沙坦、缬沙坦等。�
1.7 血管扩张药 此类药物具有中等强度的降压作用,能直接扩张小动脉,降低外周阻力,使血压下降,舒张压常比收缩压降低明显,降压同时可反射性兴奋交感神经,使心率加快,加之有水钠潴留作用,因而可削弱其降压作用。本类药物不宜单独使用,主要与利尿药、β受体阻断药等合用,治疗中、重度高血压。主要药物有肼苯哒嗪等。�
1.8 中枢性降压药 中枢性降压药主要是使药物进入中枢后能抑制α2受体和咪唑啉受体,降低交感神经冲动的发放,从而使心率减慢,心输出量及外周阻力降低,血压下降。长期服用无积蓄性,不增加肾素分泌,无明显体位性低血压,但可以引起水钠潴留,故长期使用宜与利尿剂合用,不可突然停药,以免引起戒断症状,必须逐渐减量后停药。临床主要适用于原发性高血压,主要代表药物有可乐定,甲基多巴等。�
2 抗高血压药物的联合用药�
2.1 以利尿药为基础的联合用药 ①利尿药加ACEI或AT1受体拮抗药:利尿药与ACEI或AT1受体拮抗药联合用药,降压作用增强,利尿药激活RAAS,可增加ACEI或AT1受体拮抗药对RAAS的阻断作用。此外,ACEI可防止由利尿药或心力衰竭所致的电解质紊乱。新型AT1受体拮抗药如氯沙坦,通过拮抗利尿药对RAAS激活而产生更强的降压作用;②利尿药加β�受体阻断药或α�受体阻断药:两者合用后,降压作用增强,不良反应相互抵消。利尿药增快心率的作用可被β�受体阻断药所抵消,α�受体阻断药促进水钠潴留作用可被噻嗪类利尿药抵消。在扩、缩血管作用方面,噻嗪类利尿药可抵消β�受体阻断药的缩血管作用,而使α�受体阻断药扩血管作用增强[5]。�
2.2 β�受体阻断药加ACEI 两者无明显协同作用,高肾素型高血压患者可选择两药合用,对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常的高血压患者仍可选用。�
2.3 以钙拮抗药(CCB)为基础的联合用药 ①CCB加ACEI:两者为优先组合,能更有效地减少高血压对心、肾等器官的损害[6]。在扩血管方面,CCB有直接扩张动脉作用,而ACEI通过阻断RAAS降低交感神经活性,扩张动、静脉,因此产生协同降压作用。ACEI扩张静脉作用,可抵消二氢吡啶类钙拮抗药常见的足部水肿不良反应;②CCB加α�受体阻断药:两者合用对外周血管扩张有叠加作用,其中维拉帕米与特拉唑嗪合用,前者抑制α�受体阻断药在肝脏的氧化,使其血药浓度升高,而加强降压作用,但应注意α�受体阻断药的首剂现象;③CCB加β�受体阻断药:两者合用是优先推荐的组合,CCB(二氢吡啶类)可引起心率加快,而β�受体阻断药可减轻这一不良反应,亦可减少由血压下降,心率加快引起反射性交感神经紧张的作用。有报道,长期使用硝苯地平加阿罗洛尔治疗肾性急进性恶性高血压,可降低血清肌酐而改善肾功能[7];④CCB加利尿药:CCB长期应用可出现水肿,应用小剂量利尿药可消除或减轻水肿,并有协同降压作用。除此之外,CCB还可根据患者的不同情况与AT1拮抗药等联用,甚至三联用药。�
2.4 降压药与低剂量阿司匹林合用 在充分降压的同时,每日服用阿司匹林75 mg可以降低心肌梗死的危险性而不增加脑出血,但应注意充分降压是安全使用阿司匹林的前提,并应注意脑出血以外的其他部位出血。�
3 抗高血压新药的研究进展�
3.1 肾素抑制药 抑制肾素的活性可使RAAS的限速过程受阻,导致体内AngⅠ、AngⅡ及醛固酮含量下降,进而引起血管舒张,水钠排出量增加,血压下降。近来开发的选择性高、口服有效的非肽类肾素抑制药,如阿利克林(aliskiren)等[8],在动物实验中已显示出显著的降血压作用。它们的降血压作用与对肾素的抑制相平行,且克服了肽类肾素抑制药口服无效或生物利用度低、消除快的缺点。这一类肾素抑制剂有可能成为治疗高血压的理想药物。�
3.2 中性内肽酶�ACE双重抑制药 中性内肽酶(NEP)�ACE双重抑制药能同时抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒张性,能提高体内缓激肽和心钠素(ANP)的浓度及活性,在用于治疗高血压时,比单用ACEI或NEP抑制药更好的效用和生物利用度。最近研制的该类药物有奥马曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotrilat)以及山帕曲拉(sampatrilat) 等。虽然目前NEP�ACE双重抑制药的临床研究资料尚少,但从作用机制来看,这类药物可能是较理想的抗高血压药,在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。�
3.3 醛固酮受体阻滞药螺内酯为一非选择性的醛固酮受体阻滞药,可以有效地抑制醛固酮的不利作用,但同时也伴有许多不良反应,如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等。这主要是因为螺内酯可同时作用于其他固类受体�
依普利酮(eplerenone)对醛固酮受体具有选择性作用,对雄激素和孕酮受体的亲和力低,能有效地降低收缩压和舒张压。对于使用ACEI或AT1受体阻滞药后血压未能得到有效控制的高血压患者,加用依普利酮可以使血压明显降低。该药最近已获得美国FDA的批准,可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。�
3.4 咪唑啉受体激动药 现在已有一些选择性比较高的Ι1受体激动药试用于临床,如莫索尼定(moxonidine)[9]、利孟尼啶(rilmenidine)等。莫索尼定对Ι1受体的选择性比对α2受体高40～200倍。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高达88%,其消除半衰期为2～3 h。口服莫索尼定的作用时间可长达12 h,比其半衰期长很多。�
莫索尼定的不良反应轻微,与可乐定比较,口干或眩晕的发生率较低。莫索尼定亦不影响心率、心排血量和每搏量,且可改善左心室肥大,是良好的降血压药物。�
3.5 钾通道开放药 吡那地尔(pinacidil)、克罗卡林(cromakalim)、尼可地尔(nicorandil)为第一代钾通道开放药(PCOs),选择性作用于心肌细胞和平滑肌细胞KATP通道,可在降低高血压和治疗缺血性心脏病中发挥作用。�
3.6 内皮素(ET)受体阻滞药 目前已有多种ET�1受体阻滞药问世,有些具有受体亚型选择性,如ETA受体选择性阻断药塞塔生坦(sitaxsentan)、BQ�123; ETB受体阻滞药BQ�788;作用于ETA与ETB受体的阻滞药恩拉生坦(enrasentan)等。其中有些有望成为高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。波生坦(bosentan)是首个可口服的非肽类、非选择性ETA/ETB受体阻滞药。临床研究显示[10],波生坦能降低高血压患者的血压,同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性;波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力,改善其血流动力学异常,明显降低肺血管阻力。�
3.7 作用于5�羟色胺(5�HT)受体的药物 乌拉地尔(urapidil)[15]和酮色林(ketanserin)是作用于5�HT受体的抗高血压药,前者是5�HT1A激动药,后者是5�HT2A拮抗药。这两个药物的共同点是非高度选择性地作用于5�HT受体,具有外周和中枢降压双重作用机制。外周扩张血管主要为阻断突触后膜的α1受体,降低外周阻力而降压;中枢作用则主要通过激动5�HT1A受体,降低心血管中枢的交感反馈调节而起降血压作用,同时抑制反射性心率增快。通常认为乌拉地尔和酮色林的降血压效应是α1受体和5�HT受体共同作用所致。�
4 展望�
目前抗高血压的各类药物,虽然可以有效降低血压,但也有明显的缺点。它们的降血压作用持续时间一般都比较短(几小时或1 d),患者至少每天服药一次;单药使用时血压有效控制率不高(40% ～60% );许多降血压药价格昂贵;而且各种抗高血压药物或多或少都有某些不良反应,这些都会影响治疗的依从性。近来的研究显示,相对于目前的降血压药,高血压基因治疗具备长效(几周、几个月甚至更长)、高效、具有靶器官保护等作用,且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不很成熟,但无疑具有非常诱人的前景。随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究,人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物,无疑将会寻找到更多新的降血压作用靶点。而新作用靶点的发现,可导致一大类或几大类降压新药的问世。抗高血压药物的研究正朝着长效、安全化的方向发展,通过改换剂型、增加药物的亲和力、联合用药、遵守用药原则等方法,来增加其临床疗效和安全性。�
今后研发的重点应该是可以平稳降血压、改善靶器官损伤、患者容易耐受、而且有较好效应/价格比的长效抗高血压药物,如对一氧化氮系统的深入研究,将有可能开发出新的降血压药物。�
参 考 文 献�
[1] AOD11.The sixth report of the joint national committee on prevention detection evaluation and treatment of high blood pressure.J Arch Intern Med,2006,157:2413.�
[2] 钱之玉.药理学进展.东南大学出版社,2005:122.�
[3] 苏定冯,缪朝玉,李绍顺.抗高血压新药发展方向.新药与临床杂志,2003,20(2):139.�
[4] 张宁仔,杜日映.心血管病学�理论与实践.人民军医出版社,2007:502.�
[5] 法国OVP�维德出版社.维德临床用药年鉴.中信出版社,德国OVP�维德出版社,2006:240.�
[6] 李青.卡托普利与特拉唑嗪对原发性高血压左室肥厚逆转作用的比较.中国慢性病预防与控制,2006,10(2):59.�
[7] 黄体钢.原发性高血压个体化治疗的历史和现状.现代医药卫生2003,19(3):253.�
[8] 郭冀珍.高血压降压治疗中联合用药的重要性.中华内科杂志,2007,38(5):346.�
[9] MesserliFH. Combinations in the treatment of hypertension: ACE in�hibitors and calcium antagonists.Am J Hypertens,2005,12(8 pt 2):86.�
[10] Nakamoto H, Nemoto H, Sugahara S, et al. Nifedipine and arotionolol in combination for accelerated�m alignant hypertension: results of one year follow�up.Hypertens es,2005,22(2):75.
