【www.zhangdahai.com--调查报告】
【摘要】 目的 观察FOLFOX4化疗方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效及其毒副反应。方法 53例晚期结直肠癌患者采用FOLFOX4方案化疗，每2周为1个周期，治疗4个周期后按WHO实体瘤疗效判定标准评价疗效及毒副反应。结果 总有效（CR+PR）率为56.6%，其中结肠癌总有效率为54.2%，直肠癌总有效率58.6%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），中位缓解时间6.7个月，中位生存期13.7个月，1年生存率为56.0%。毒副反应主要为胃肠道反应、末鞘神经毒性、骨髓抑制及静脉炎等,对症治疗均能耐受。结论 FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌患者有提高总生存率的趋势，耐受性较好，疗效较满意，有临床应用价值。
【关键词】晚期结直肠癌；奥沙利铂；亚叶酸钙；氟尿嘧啶
【Abstract】 Objective To investigate the effect and toxicity on FOLFOX4 chemotherapy regimen for advanced carcinoma of colon and rectum. Methods From May 2005 to April 2008,53 patients were entered into this study.It is one cycle per 2 weeks,and the effect and toxicity was shown by the WHO staging system after 4 cycles. Results All patients can fulfil the treatment plan.The overall respond(CR+PR)was 56.6%,among them the colon carcinoma of 54.2%,rectal carcinoma of 58.6%(P>0.05),the 1 year rate was 56.0%.Chief toxicities were acute hematological toxicities(such as leukopenia),sensory nerve and gastrointestinal toxicities but they were tolerable after symptomatic treatment. Conclusion There is tendency to increase the overall survival rate on FOLFOX4 ragimen for advanced carcinoma of colon and rectum.
【Key words】Advanced carcinoma of colon and rectum; Oxaliplatin; Calciumfolinate; Fluorouracil
我院从2005年5月至2009年4月采用FOLFOX4方案治疗的53例晚期结直肠癌取得较满意的临床疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2005年12月至2008年5月收治的53例晚期结直肠癌患者均经组织病理学确诊，其中男36例，女17例，平均63.6（51～77）岁，其中结肠癌24例，直肠癌29例，发生骨转移6例，肝转移17例，腹腔转移7例，并有明确的可测病灶评价疗效，经手术治疗者20例，不能手术或晚期不能切除者33例。入组时均未经化疗，Karnofsky评分均>65分，预计生存>3个月。化疗前血细胞分析、肝、肾功能均正常。
1.2 治疗方案 奥沙利铂（L OHP） 85 mg/m2静脉滴注2 h, 第1天，亚叶酸钙（CF） 200 mg/m2静脉滴注2 h, 第1、2天；氟尿嘧啶（5 FU） 400 mg/m2 静脉推注，第1、2天，5 FU 600 mg/m2微泵持续静脉滴注22 h, 第1、2天，2周重复，4周为1个周期，2个周期评价疗效，每次化疗前30 min静脉滴注止吐药，治疗前后监测血细胞、肝、肾功能。有效或无进展者继续2～4个周期。
1.3 疗效及毒副反应评价标准 按WHO实体瘤近期客观疗效评定标准［2］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。有效率（RR）为CR+PR的例数占所有病例的百分数。毒副反应按WHO标准分为I～ⅣⅡ度。神经毒性按L OHP专用分级Levio法评定，0级：无神经毒副作用；I级：短期感觉异常或感觉迟钝；Ⅱ级：感觉异常或感觉迟钝在整个疗程中；Ⅲ级：感觉异常或感觉迟钝导致功能障碍。
1.4 统计学方法 计数资料用百分数表示，生存率采用SPSS 11.0 统计软件中Kaplan Meier法计算，差异显著性采用U检验。
2 结果
2.1 近期疗效 见表1。结肠癌与直肠癌两组有效率差异无统计学意义（P>0.05）。
表1
53例结直肠癌患者近期疗效
组别nCRPRNCPDCR+PR
结肠癌组242119254.2
直肠癌组291168458.6
2.2 毒副反应 本组毒副反应多为I～Ⅱ度，白细胞减少41例（77.4%），给予粒细胞集落刺激因子治疗后好转，感觉神经毒性病变17例（41.5%），表现为肢端麻木，冷刺激加重，停药后可逆转；腹泻、便秘20例（50.9%）；恶心、呕吐25例（47.2%）；其他毒副反应分别为肝功能损害13例（24.5%）；口腔黏膜炎10例（18.9%）；血小板减少17例（32.1%）；未发生明显的肾毒性。见表2。
表2
毒副反应观察表
毒性反应
毒性各分级例数
0ⅠⅡⅢⅣ
发生率(%)
白细胞减少123092077.4
血小板减少36674032.1
感觉神经毒性31985041.5
恶心呕吐281384047.2
腹泻便秘2614121050.9
肝功能异常40670024.5
口腔黏膜炎43631018.9
2.3 随访 本组患者随访至2009年5月，中位缓解时间6.7个月，中位生存期13.7个月，1年生存率为56.0%。其中结肠癌中位缓解时间5.8个月，中位生存期10.2个月，1年生存率为52.7%；直肠癌中位缓解时间7.4个月，中位生存期13.9个月，1年生存率为59.0%。
3 讨论
大肠癌为我国较常见的恶性肿瘤，近年来发病率有增高的趋势，手术为其根治的主要治疗手段。但据统计，临床诊断的大肠癌中有20%～50%已属Ⅳ期，单纯手术已无法根治，即使实施根治术者也会有30%～40%在5年内出现转移或复发，寻找有效的术后辅助治疗已成为结直肠癌治疗上的当务之急［1］。对于晚期结直肠癌的综合治疗过程中，化疗具有极其重要的作用。
5 FU加铂类药物是胃肠道肿瘤联合用药的基础，但顺铂（DDP）有明显的毒性反应包括肾毒性、耳毒性［3］。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药，其化学结构与顺铂的差异在于氨基被1，2 二氨环已烷基（DACH）所代替，故与顺铂在DNA复合体构成和抗癌谱上都大不相同，与DNA结合速率较顺铂快10倍，抑制DNA作用更牢固，有更强的细胞毒作用，与顺铂没有交叉耐药。相对于传统药物顺铂，奥沙利铂有更强的细胞毒作用而无肾毒性，恶心、呕吐发生率也比顺铂少，且不需水化，未发现心脏毒性及严重听力损害［4］。实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂、卡铂和5 FU耐药株均有显著的抑制作用。
L OHP对骨髓造血系统抑制较轻，常规量不需水化［5］，肾毒性、耳毒性较小，胃肠反应轻微，其突出的毒副反应是外周神经毒性病变，随累积剂量增加而加重，累积量达780～800 mg/m2时出现功能障碍达10%～15%［6］，但一般为可逆性，在停药12～13周逐渐恢复。而5 FU干扰DNA合成，二药联合应用具有互补作用。CF是一种还原型叶酸，可以稳定5 FU与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了5 FU对DNA合成的抑制，与5 FU联合使用具有协同抗癌作用［7］。由于L OHP和5 FU/CF的联用可有多种组合，目前，FOLFOX方案已有7种，为合理选用个体化方案提供了方便。 L OHP与CF/5 FU联合治疗结直肠癌的报道日益增多，如国内於伟明等［8］报道治疗大肠癌的有效率为47.1%。本组53例中结肠癌总有效率为37.5%，直肠癌总有效率为58.6%，与文献报道相似。本组用FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌，总有效率41.07%(23/56)。
本组患者的主要不良反应为：骨髓抑制发生率为77.4%，给予粒细胞集落刺激因子治疗均可好转；恶心、呕吐与腹泻、便秘的发生率分别为47.2%，50.9%，可好转；感觉神经毒性发生率为41.5%，表现为肢端麻木，冷刺激加重，停药后可逆转，与文献报道一致［9］，无一例因此终止化疗，与预防措施得当有关。随访资料表明，本组患者中位缓解时间6.7个月，中位生存期13.7个月；1年生存率为56.0%，其中结肠癌中位缓解时间5.8个月，中位生存期10.2个月，1年生存率为52.7%；直肠癌中位缓解时间7.4个月，中位生存期13.9个月，1年生存率为59.0%，与多项资料［10 11］比较具有较长的缓解期，生存期和较高的1年生存率。
总之，FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌近期有效率高，毒副反应轻，可有效延长生存期，有提高总生存率的趋势，可见FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道肿瘤疗效满意，耐受性良好，是一个较好的联合化疗方案，可以推广。
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