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摘 要胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factors,IGFs)家族是由Salman和Daughaday于1957年发现的,因其在基因结构上与胰岛素原有较高同源性而得名。该家族包括IGF-I和IGF-II两类生长因子及其相应受体以及胰岛素样生长因子结合蛋白。IGFs是一种重要的肽类激素,在调节细胞的增殖、分化、凋亡、转录方面起到重要的作用[1]。肿瘤的发生受多种因素影响作用,其确切发病机制目前尚未完全清楚。近年来,随着细胞因子研究的不断深入,IGF-II与肿瘤的关系已成为研究的热点[2]。本文就IGF-II及其受体与肿瘤关系的研究作一综述。
关键词胰岛素样生长因子II;微血管密度;癌基因;抑癌基因
1IGF-II与肿瘤的研究进展
目前,许多流行病学研究表明:循环中IGFS水平的升高与前列腺癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、肝癌等发病率有明显正相关。有统计表明,IGF-II与肿瘤的关系更为密切,有75%的肿瘤和肿瘤细胞系中都表达高水平IGF-IImRNA[3]。Bates[4]研究发现,过度表达人IGF-II的转基因小鼠乳腺肿瘤的发生率增加,在乳腺组织中,过度的IGF-II表达则导致恶性肿瘤的形成,证明了IGF-II因子在恶性转化中起着重要作用。Moorehead等[5]实验发现,69%以上大于18个月龄并过表达IGF-II的转基因小鼠产生了肺部肿瘤。Peters等[6]也认为在IGF-II和肿瘤分期之间存在着显著的相关性,IGF-II过表达的病例预后较差。张明生等[7]采用原位杂交方法检测了IGF-IImRNA在结直肠腺癌组织及正常组织中的表达情况,结果表明癌组织的表达明显高于正常组织,提示IGF-II基因在结直肠癌组织中存在激活现象,这与Takano等研究较一致。同时发现IGF-II在C、D期结直肠癌的表达显著高于A、B期,且与淋巴结转移存在显著相关性,这提示IGF-II的表达能促进结直肠癌的淋巴结或远处转移。
IGF-II是由Dechiara等通过基因剔除技术从小鼠中发现的第一个内源性印迹基因(IGF2基因)所表达产生的生长因子。目前研究发现:在肝癌、肺癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、肉瘤等都存在IGF-II表达量异常增加及印迹丢失(loss of imprinting ,LOI)的现象,提示IGF-II的LOI是肿瘤发生的相关因素。大规模的临床病例对照研究显示,肿瘤组织中IGF-II水平的增高发生在结直肠癌患者的早期。Cui等[8]发现在结直肠癌患者中,约有30%的患者在癌旁正常的结直肠组织中发现IGF-II基因的印迹缺失。因此,认为通过检测血中IGF-II基因的印迹缺失的情况是肿瘤的分子生物标志的发展的重大进展。
2IGF-II受体与肿瘤的研究进展
IGF-IIR对肿瘤细胞的作用仍存有争议,IGF-IIR可通过内化作用降解细胞外IGF-II水平;IGF-IIR基因缺失,突变引起血清和组织IGF-II水平升高,过度激活IGF-IR引起组织过度生长,认为IGF-IIR对肿瘤细胞有抑制作用。范子荣等[9]应用分子杂交方法探讨IGF-IIR在肝细胞癌(HCC)组织中的表达,发现HCC组织中IGF-IIRmRNA表达率明显升高,认为IGF-II直接作用于自身或邻近癌细胞的IGF-IIR,加速肝癌细胞的自主性生长。陈自平等[10]通过应用免疫组织化学方法检测IGF-II及其II型受体(IGF-IIR)在胃癌组织中的表达情况,发现胃癌组织中IGF-IIR阳性表达率较慢性萎缩性胃炎中明显升高,提示IGF-IIR阳性表达增加,放大了细胞持续生长信号的传递,对胃癌发生、分化有促进作用。
3IGF-II促进肿瘤发生的机制
3.1促进细胞增殖作用
增殖细胞核抗原(PCNA)和Ki-67是细胞增殖活性的标记,在许多肿瘤中发现IGF-II与其表达有一定关系。Nardone等[11]发现干细胞性肝癌中含IGF-II最多的细胞,其增殖细胞核抗原(PCNA)反应也最强,提示IGF-II有明显促进细胞增殖的作用。Zhao等[12]实验证实在结直肠肿瘤中IGF-II与细胞增殖指数成正相关。
3.2促进细胞的分化成熟
研究发现,在增殖肌母细胞中IGF-II含量少,而在分化成熟的肌母细胞内IGF-II及其受体增多,将IGF-II加入高分化的人及大鼠HCC细胞后,这些细胞产生白蛋白及CK19等成熟肝细胞的标志增多,提示IGF-II能促进细胞分化、成熟,而将IGF-II加入低分化大鼠HCC细胞中,则无此促分化作用。
3.3对肿瘤细胞的抗凋亡作用
机体利用凋亡机制来清除突变细胞,避免肿瘤形成,IGF-II可以抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的细胞凋亡过程,使有恶变倾向的细胞逃避凋亡而发展为肿瘤。对大多数细胞而言,它是最有效的抗凋亡因子。经典的Fas/FasL相互作用是细胞凋亡的重要途径,而IGF-II可以通过下调Fas的表达而阻止凋亡的发生[13]。在凋亡调节过程中Bcl-2分子是一个阻抑凋亡的核心分子,主要功能是抑制细胞凋亡,延长细胞寿命,其与家族中另一成员Bcl-xL的功能相似,IGF可以上调上述两个抗凋亡基因的表达;许多体内体外的实验也都表明有效降低IGF-II的水平后,肿瘤细胞的凋亡明显增加,肿瘤的生长受到明显的抑制。
3.4与癌基因、抑癌基因的相互关系
IGF-IR属于酪氨酸激酶受体家族,IGF可影响包括丝裂原活化蛋白激酶和PI3K在内的多种胞内信号传导途径。由于IGF-IR与sac等原位癌基因产物在结构上的相似性,而且IGF-IR后信号途径与ras、c-myc、c-fos等癌基因的表达途径有诸多交汇点,可以相互促进。当IGF-II与IGF-IR结合后,可引起癌基因的过度表达而导致肿瘤发生。Wittrock等[14]认为IGF-II是促进神经母细胞瘤生长的重要因子,在其细胞培养过程中,随IGF-II水平升高,N-myc表达亦明显增加。
P53基因与人类肿瘤密切相关的抑癌基因,在细胞DNA损伤时,它可以使细胞停止在G1期,以便修复,如不能修复则诱导凋亡,从而使有癌变倾向的细胞不再存活。而P53的抗增殖作用是通过提高IGFBP-3的表达而获得的,这样高水平的IGF-II通过与IGFBP-3的结合从而降低了机体中IGFBP-3水平直接影响了P53的抗肿瘤效应。
4IGF-II促进肿瘤转移的机制
4.1与肿瘤细胞黏附、移行
肿瘤细胞的扩散是一个十分复杂的过程,它涉及到肿瘤细胞间的解聚、移行、黏附、细胞外基质的降解和重塑等诸多环节。肿瘤细胞要在它处生长就必须能在该处黏附、固定,在这个过程中有许多黏附分子和抗黏附分子参与。IGF-II可促进肿瘤细胞钙黏蛋白、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等促黏附分子的合成,从而增加它对内皮、基底膜的黏附性。
4.2与肿瘤转移基因CD44
CD44是一种分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白,属于细胞表面的粘附分子。与细胞骨架蛋白结合,参与细胞伪足形成,并与细胞迁移运动有关。在对神经母细胞瘤转移的研究中发现,IGF-II与IGF-IR通过蛋白激酶C及PI3K信号传导途径上调CD44的表达,从而促进肿瘤细胞的转移[15]。
4.3与细胞外基质的降解
肿瘤细胞对ECM的降解是肿瘤向外侵袭转移的关键步骤之一,而U-PA和MMPs是肿瘤细胞降解ECM的两类水解酶,它们在组织重塑中起重要作用,与肿瘤的侵袭能力密切相关。IGF-II可直接激活U-PA启动子上调U-PA的表达水平,从而提高肿瘤的侵袭能力。另外U-PA可分解IGFBP-3使其释放IGF-II,两者相互促进,共同推动肿瘤的转移。吴小华等[16]探讨了IGF-II对卵巢癌细胞SKOV3中基质金属蛋白酶9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)表达的影响,发现IGF-II可刺激SKOV3细胞MMP-9的分泌,且随IGF-II浓度增加,MMP-9分泌呈剂量依赖关系,认为IGF-II上调MMP-9的分泌作用可能与卵巢癌细胞的自分泌调节以及间质中成纤维细胞的旁分泌调节作用有关。
4.4与肿瘤血管形成
超微结构和免疫组化发现,肿瘤组织中血管密度与肿瘤的浸润、转移潜能密切相关。IGF-II可通过蛋氨酸脑啡肽(met-enkephalin,MEK)信号传导系统明显提高肿瘤细胞中VEGF浓度,促进肿瘤血管形成。赵仲生等[17]应用原位杂交和免疫组化法探讨了105例胃癌组织中IGF-IImRNA与肿瘤微血管密度MVD之间的关系,发现IGF-IImRNA表达阳性者MVD显著高于表达阴性者,且二者的表达呈正相关(r=0.222,P =0.023),提示IGF-II可能是胃癌转移过程中重要的促血管生成因子,通过上调VEGF的表达对肿瘤细胞的转移发挥重要的促进作用。
5结论和展望
IGF-II及其受体在多种肿瘤组织中过度表达,促使正常细胞向恶性转化,促进肿瘤细胞的形成、增殖和转移,从而与恶性肿瘤的发生发展密切相关。故IGF及其受体将可能成为临床上一个新的指标,来预测肿瘤高危人群,作出早期诊断,并通过改变这些指标的水平,以达到预防或治疗肿瘤的目的。特别是通过检测血标本中白细胞DNA序列的IGF-II基因的印迹缺失,早期发现恶性肿瘤的高危人群和易感人群,成为研究的热点。总之,随着研究的进行与突破,对IGF-II及其受体在肿瘤中的发生发展日益明确,相信在不久的将来,一定会得出较好的相关方案服务于临床,对人类肿瘤的预防与治疗作出贡献。
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