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中图分类号：R725.6文献标识码：A文章编号：1672-3783(2008)-5-0017-03 【关键词】儿童 反复呼吸道感染 免疫功能缺陷
反复呼吸道感染(repeating respiratory infection，RRI)是儿童时期常见疾病之一，约占儿科门诊患者的30%。临床特点为反复发作的上、下呼吸道感染，病程较长，每次上感可延至10天以上，易反复发生，甚至迁延数月之久，部分患儿上感后迅速发展为支气管炎或肺炎，少数并发哮喘或其他脏器感染。RRI的发病除与小儿呼吸道解剖特点、营养、环境等多种因素有关外，与免疫功能缺陷或紊乱有重要的关系。现将与RRI有关的机体免疫缺陷综述如下：
1 非特异免疫功能缺陷
1.1 呼吸道黏膜纤毛结构 呼吸道粘液纤毛清除功能是正常人呼吸道重要的非特异性防御机制之一。呼吸道粘膜纤毛柱状上皮细胞结构功能异常直接影响纤毛对呼吸道分泌物的清除。马渝燕等通过对47例RRI患儿进行支气管黏膜活检，发现22例有不同程度的纤毛超微结构损害，同一病儿可同时有1种以上的异常表现，但大多数病儿为继发性纤毛柱状上皮结构损害，为暂时和可逆的[1]。呼吸道黏膜纤毛柱状上皮细胞结构功能异常影响纤毛对呼吸道分泌物的清除，局部病原微生物粘附并大量繁殖，可能是导致RRI的重要原因。
1.2 自然杀伤细胞(NK细胞) NK细胞是机体免疫功能的一个重要组成部分，它除了有自然杀伤靶细胞作用外，在免疫反应的过程中还起着重要的调节作用。王晓茵的实验证实RRI患儿的NK细胞杀伤活性低于正常儿[2]，提示RRI患儿NK细胞杀伤活性低，不能有效地杀灭呼吸道感染的病毒，病毒感染本身进一步抑制细胞免疫，导致呼吸道感染反复发作，故亦是RRI发病的因素之一。
1.3 细胞因子 国外研究发现，反复上呼吸道感染患儿在感染急性期有明显的IL-18和IL-4的升高，伴随呼吸道感染发病增多，同时，血清干扰素-γ(1FN-γ)、IL-12明显低于健康对照组，提示Th1、Th2细胞间失衡与反复上呼吸道感染有关[3]。刘云锋等发现RRI患儿血清中Th1细胞产生的IL-2下降而Th2产生的IL-4、IL-8上升，机体免疫处于紊乱状态，抑制了患儿T细胞及NK细胞的增殖及活性，抑制了B细胞分泌抗体，降低机体免疫功能[4]。一组从新生儿起进行的随访研究显示，RRI患儿血清IL-2、IFN-γ、IL-12均明显降低，而IL-6无明显变化，认为RRI患儿细胞免疫及体液免疫均有不同程度下降，尤其与细胞免疫功能低下相关[5]。孙标龙等[6]等研究表明，RRI患儿经过免疫调节治疗后，IL-12、IL-2获得回升，IL-13、IL-4下降。此外，还有研究发现RRI患儿有血清可溶性白介素-2受体(sIL-2R)、肿瘤坏死因子等细胞因子的升高[7-8]。
1.4 补体缺陷 韩瑞珠等在一项对23例RRI患儿的研究中，发现有C3降低3例，C4降低1例。在一项针对伴反复呼吸道感染的支气管哮喘儿童的研究中，也发现存在血清C3降低[9]。经过治疗，RRI患儿降低的血清补体获得明显上升[10]。
1.5 红细胞免疫功能缺陷 红细胞不仅具有呼吸功能，还具有识别和携带抗原、增强吞噬、清除循环免疫复合物，以及增强T细胞依赖性应答、调节B细胞活化及Ig的产生、促进NK细胞ADCC作用、调节补体活化等免疫功能。红细胞通过C3b受体与免疫复合物结合，从而免疫复合物可从较少C3b的细胞膜上转移到较多的细胞膜上，因而C3b受体和Fc受体密度高的巨噬细胞可从红细胞上获取免疫复合物并将它清除。另外，红细胞可增加淋巴细胞转化率，促进多形粒细胞和NK细胞的吞噬作用[11]。
在RRI患儿中，红细胞C3b受体花环率(RCRR)明显降低，免疫复合物花环率(RICR)明显升高，可能与反复呼吸道细菌、病毒感染，血循环中免疫复合物增多，红细胞C3b受体大量被免疫复合物覆盖，致使红细胞膜上C3b受体活力下降，红细胞清除血循环中免疫复合物能力减弱，导致RCRR降低，RICR升高。同时，发现携带红细胞CRl基因L等位基因的个体存在对RRI的易感性[12-13]。携带红细胞补体受体l(CRl)基因L等位基因的个体存在对RRI的易感性[14]。但亦有作者报道RRI患/LRCRR、RICR均降低，并认为RRI患儿存在原发性红细胞免疫功能低下[15]。
1.6 其他 血清甘露聚糖结合凝集素(MBL) MBL是由肝脏合成的C型凝集素超家族成员中的重要成员之一，能与具有糖结构的病原体及某些肿瘤细胞表面的糖配体结构结合，通过调理吞噬和启动补体激活凝集素途径两种方式来清除病原。是儿童时期重要的天然自我保护机制之一。国内研究发现，在同一性别或同一种族中，反复呼吸道感染儿童(MBL)水平明显低于健康儿童血清MBL水平[16]。重庆地区反复呼吸道感染儿童中血清MBL水平低下的概率高于普通儿童，其第一外显子54密码子的突变GGC→GAC也远远高于普通人群[17]。提示血清MBL低水平与反复呼吸道感染有相关性，低血清MBL水平可能是反复呼吸道感染的原因之一。国外研究发现，MBL基因缺陷导致血清MBL水平降低时，可表现为对感染的易感性增加，出现反复呼吸道感染或其他感染[18]。
孙利炜等通过一项对396例RRI患儿的研究发现，其中有89例一级亲属有反复呼吸道感染病史，RRI患儿纤维蛋白原―455GA AA基因型频率及A等位基因频率均较对照组有显著增高，AA基因型的发病相对危险度为14.10，GA基因型发病相对危险度为3.01。A等位基因携带者发病相对危险度为5.14。提示纤维蛋白原455GA基因可能与小儿反复呼吸道感染发病相关[19]。
2 特异性免疫功能缺陷
2.1 细胞免疫功能缺陷 T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的淋巴因子的协同杀伤作用，统称为细胞免疫。RRI患儿外周血T细胞亚群存在异常，T细胞表面抗原受体(TCR)也有变化。多数研究表明，RRI患儿外周血CD8�+T细胞比例升高，CD4�+/CD8�+比值降低。也有作者发现RRI患儿同时存在CD3�+T细胞、CD4�+T细胞比例降低。但RRI患儿的淋巴细胞转化能力正常。提示RRI患儿外周血T细胞功能异常主要表现为亚群分布异常，细胞间相互作用的调节机制紊乱，导致细胞免疫功能低下[20~22]。
另有研究表明，RRI患儿TCR降低，提示患儿外周血γ、δT细胞减少，使黏膜免疫球蛋白A合成减少，影响黏膜防御功能。而且TCR降低与CD4�+、NK细胞降低有明显的相关性，提示TCR降低的RRI患儿存在细胞免疫功能紊乱[23]。
2.2 体液免疫功能缺陷 体液免疫是由B淋巴细胞系细胞产生的抗体介导的。抗体包括IgA、IgG、IgM、IgE、IgD，前三种抗体在呼吸道黏膜免疫中起着重要的作用。多项研究表明，体液免疫缺陷是RRI重要的危险因素之一。国内多项研究均发现，IgG、IgA、IgH等抗体水平低下是儿童RRI的重要免疫缺陷特点[4，24]。
同时，RRI患儿血清总IgG、IgA水平并不总是降低，可以是IgG、IgA亚类存在缺陷。而且，多数RRI患儿Ig亚类缺陷不是单一的，而是多亚类同时缺陷[25]。IgG各亚类分别为不同抗原的抗体成分，IgGl和IgG3为抗蛋白质抗原的主要抗体，IgG2和IgG4是抗多糖抗原的主要抗体。当不同的IgG亚类缺陷时，临床容易发生相应病原体引起的RRI。IgAl是血清中主要的IgA亚类，它是黏膜对多肽抗原反应的主要IgA，它在黏膜表面形成抗细菌、病毒的第一道防线。IgA2在血清中含量很少，在分泌液中含量较高，是黏膜对多糖/脂多糖抗原刺激反应的IgA，它在黏膜表面形成抗荚膜菌的第一道防线。若IgAl、IgA2缺陷时呼吸道不能抵御病原体的侵袭而发生感染。此外，也有报道反复呼吸道感染儿童中，无哮喘者更易发生IgG亚类缺陷，Thl、Th2功能同时降低，而哮喘患儿Thl功能轻度降低，Th2功能亢进[26]。
Xavier Bossuyt等通过一项研究发现，特异性抗多糖抗体缺陷、IgA和/或IgG亚类缺陷、Gm同种异型、甘露聚糖结合凝集素(mannose-bindinglectin，MBL)基因型0/0都是RRI的易感因素，而且，同时存在多种免疫缺陷是很重要的危险因素[27]。
此外，还有研究者发现，RRI患儿血清特异性IgE(SIgE)和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)升高，并认为，RRI患儿有形成高水平SIgE和ECP的基础，其引起的炎症与随后发生的哮喘关系密切[28]。
作为人体整体免疫的不同组成部分，非特异免疫与特异性免疫、体液免疫与细胞免疫之间具有相互调节的作用。如Th、Th2细胞间失衡可引起细胞免疫、体液免疫功能缺陷。Thl细胞、Th2细胞分别在细胞免疫和体液免疫应答中发挥重要作用。而Th3细胞通过分泌TGF-p对免疫应答发挥负调节作用，调节性T细胞(Tr)则通过分泌IL-10发挥免疫抑制作用。红细胞通过淋巴细胞功能相关抗原3(LAF-3)与NK细胞、LAK细胞、B细胞等相互作用，能直接增高LAK活性、ADCC作用等，还能通过补体系统对淋巴细胞进行调控和激活[29]。
目前RRI的病因、发病机制还未完全明确。研究发现，RRI的发病与机体的免疫功能异常有密切关系，包括细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能的缺陷，还有它们之间相互调节的紊乱。纠正RRI患儿的免疫紊乱可能是有效的防治措施。
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