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周 芡 综述 赵仁峰 审校 摘要：免疫因素是子宫内膜异位症(EMT)发病机制中一个十分重要的因素。大量研究结果表明，多种细胞因子均参与了EMT的发生、发展。但何种因子所起的作用更为关键仍不能确定。因此深入探讨细胞因子在EMT的作用，从而为寻求更有效的治疗药物提供理论依据。
关键词：子宫内膜异位症;细胞因子;发病机制
中图分类号： R711．71 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2007)06-1416-04
子宫内膜异位症(endometriosis,EMT,以下简称内异症)是生育期妇女的常见疾病。它是指当具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫被覆粘膜以外的身体其他部位。主要临床表现为痛经、盆腔炎和不孕。EMT虽为良性病变，却具有类似恶性肿瘤的远处转移和种植生长能力。关于它的发病机制尚无明确的阐明，目前，Sampsom的经血逆流种植学说得到公认。但目前大量研究资料表明细胞因子在EMT的发病机理中起重要作用。笔者就近年来国内外医学对各种免疫相关细胞因子与 EMT发病机制的研究进展做一综述。
1 白细胞介素
白细胞介素是一类免疫和炎症反应中起重要作用的细胞因子。在 EMT与白细胞介素关系的研究中，较多的是IL-1、IL-2、 IL-6、IL-8。
1.1 IL-1
异位子宫内膜组织匀浆内的IL-1β较正常人明显增高[1]，内异症患者腹水中巨噬细胞培养液中的IL-1β也较对照组高[2]。越严重的情况下IL-1在腹腔液中的浓度和内异症的粘连程度有关，即越粘连IL-1的浓度就越高。研究证实，由单核-�巨噬细胞分泌的一种主要细胞�IL-1β可启动核转录因子NF-Kβ的基因表达，引起一系列免疫-炎症反应[3]。
1．2 IL-2
IL-2是由活化的辅助性T细胞产生的细胞因子，是保障机体执行正常免疫功能的必要因子。异位在腹腔内的内膜蛋白可诱发机体产生体液和细胞免疫应答，致使具有重要免疫功能的淋巴细胞活性增强。张淑芝等[4]的研究结果显示，内异症并不孕患者腹腔液中IL-2活性明显高于对照组，其腹腔液淋巴细胞转化率明显增高，证实内异症不孕患者的T淋巴细胞处于激活状态。Garzetti等证实IL-2能增加自然杀伤细胞毒性。Hill通过分析EMT腹腔液中的IL-2，发现IL-2影响 EMT的进展和不孕。有学者通过试验证实，IL-2有对抗妊娠的作用[5]。IL-2可诱导或促进多种细胞毒细胞的活性，增强T、B细胞功能，这些效应都可通过吞噬精子和卵子，产生抗子宫内膜抗体，增强机体的体液免疫和细胞免疫应答等生殖免疫作用而干扰受孕[6，7]。
1．3 IL-6
IL-6是急性炎症反应的主要标志，具有多种生物学活性。朱剑飞[8]报道内异症患者血清及腹腔中IL-6浓度与对照组相比明显增加[9]，说明在EMT发生发展中IL-6起了重要作用。文献报道，EMT患者异位内膜及原位内膜组织均有明显高的IL-6浓度[9]。郝敏等[10]的研究表明，随着内异症病变程度的加重，IL-6水平也随之增加。最近的研究认为，内异症与患者腹腔液中的免疫炎症过程有关，腹腔炎症在内异症的发病机理中比内膜的种植起更大的作用[11]。内异症患者腹腔液中增高的IL-6可通过介导免疫和炎症反应，导致盆腔局部粘连，纤维化和免疫学异常，从而促进内异症的发生和发展。
1．4 IL-8
IL-8是一种细胞因子，可以诱发中性粒细胞的趋化作用，并且是一种有效的血管生长素激动剂，此外它能刺激多种细胞增生，IL-8在EMT妇女的腹腔液中表达增强，并且它的水平与疾病的严重程度呈正相关。Harada等[１１]研究示EMT腹腔液中IL-8明显增高，且与活化病灶的大小数目有关，并可刺激异位内膜间质细胞的生长，促进血管生成和种植。Koch等证实，IL-8是具有一种强生血管活性的细胞因子，有促进血管形成的作用。国内研究亦表明EMT腹腔液中IL-8浓度升高[10]，另一方面通过血管生成、种植，促进EMT的发展。
2 肿瘤坏死因子(TNFS)
肿瘤坏死因子是有多种功能的细胞因子。TNF根据来源和结构不同可分为TNF-α和TNF-β。TNF-α主要由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能，适量 TNF-α可刺激T细胞、B细胞活化，有促进MK细胞增加和细胞毒性作用。而过量TNF-α则对机体免疫起抑制作用，并可导致机体的病理损伤。韩璐[12]等报道内异症患者腹腔液TNF含量明显增高，且随病变程度加重而增加，认为TNF在刺激T淋巴细胞增殖，活化介时免疫反应，促进前列腺素合成和纤维蛋白形成，盆腔纤维化和粘连形成起一定作用。李斌[13]也有类似的报道。另外，TNF-α也是新生血管的潜在诱导剂，通过促进异位病灶周围新生血管形成，使异位内膜得以生长、增生、分化。TNF-β是一种调节生长和分化的多肽，巨噬细胞可分泌。最近有研究显示，EMT的腹腔液中的TNF-β浓度较正常妇女明显升高，异位囊肿内皮细胞上TNF-β和其受体的表现都明显高于正常内膜[14]，TNF-β即通过这种旁分泌的方式调节异位囊肿细胞的增殖。它还上调子宫内膜上皮细胞对促凋亡基因Fasl的表达[15]，当Fasl表达细胞与一个带有Fasl的免疫细胞结合时，便可引起Fasl介导的免疫活性细胞的凋亡，这可能是内膜细胞逃脱免疫细胞监视而种植、生长的机制之一，从而引起异位症发生。
3 血管内皮生长因子(VEGF)
血管内皮生长因子，又称血管通透因子(VPF)。其来源于在位内膜、异位子宫内膜及腹腔液中被激活的巨噬细胞[16]。VEGF活性主要作用于血管内皮细胞。同时VEGF还有增加血管通透性的作用，促进了包括纤维蛋白原在内的血浆蛋白的渗出[17]，形成富于纤维的基质，诱导内皮细胞、成纤维细胞及炎性因子的增生，最终形成高度血管化的间质。任黔川[18]研究了35例EMT患者的子宫内膜异位病灶组织和37例正常子宫内膜组织，发现VEGF在异位内膜组织的表达强度高于正常对照组，二者差别有显著性。郝群等[19]报道，EMT患者无论是腹腔液，还是异位内膜，VEGF含量均明显高于正常妇女。免疫组织化学的方法发现，EMT患者的腹腔液和病灶中VEGF水平增加，且新鲜红色病灶的含量大于陈旧的黑色病灶，表示红色病灶处于种植初始阶段。异位内膜的腺上皮和间质中的VEGF水平增高；与反流经血中的内膜在盆腔中的种植有关[20，21]。EMT患者腹腔及血清中VEGF含量明显高于对照组，而腹腔液中含量明显高于血清；Ⅲ～Ⅳ期患者与Ⅰ~Ⅱ期比较，腹腔液及血清中VEGF含量的差异有显著性，腹腔液与血清VEGF呈直线相关关系[22]。
4 干扰素-Y(1FN-Y)及肝细胞生长因子(HGF)
干扰素-Y在体内由T细胞和NK细胞产生，具有抗肿瘤及免疫调节作用。EMT患者腹腔液中干扰素-Y降低，使其清除异位内膜细胞的能力减弱，有助于异位内膜病灶的形成[23]。
肝细胞生长因子作为多种上皮细胞的丝裂原参与子宫内膜的生长与重建[22]。EMT患者的异位内膜基质细胞，肝细胞生长因子的分泌明显增加，表明EMT与HGF有一定联系[24]。
5 单核细胞集落刺激因子
Weingber等发现EMT患者腹腔液中单核细胞集落刺激因子(M-CFS)的水平高于血清中M-CFS，而腹腔巨噬细胞的数量与M-CFS水平呈正相关。M-CFS可促进单核细胞分化和巨噬细胞增殖，因此，M-CFS可能是EMT患者腹腔液中巨噬细胞数量显著增多的原因。
6 其他
前列腺素EMT作为一种高雌激素依赖性的疾病，它的发生、发展的全过程受前列腺素(PG)的影响，PG通过刺激类固醇合成来帮助异位内膜维持其活性。同时PG的生物合成又受一种名为环氧化酶(COX)限速酶的控制。EMT患者腹腔液中巨嗜细胞分泌的COX明显增多，且这种异常表达与EMT的严重程度呈正相关，同时又促进了腹腔液中巨嗜细胞对PGE2的分泌，从而导致疾病加重[25，26]。
转化生长因子-β(TGF-β)是一种具有调节细胞生长和分化的多肽类因子。EMT患者腹腔中TGF-β水平明显升高[10，22]，且随病情的严重而增加。TGF-β通过促进细胞增殖分化，促进成纤维细胞胶原和纤维素的形成，导致盆腔粘连。TGF-β还可活化血管生长因子和新血管的生成有关，从而促进子宫内膜种植。
综上所述，产生于子宫周围环境中的多种细胞因子均与 EMT关系密切，其间的因果关系及具体机制仍未十分明确，但可以肯定的是，这些细胞因子至少从两方面影响EMT的发病或有助于异位内膜的种植与生长，或导致其他细胞因子的释放而改变局部的微环境。以后可以从基因表达进一步研究或许有助于更深入地明确EMT的发病机制。
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(收稿日期： 2007-05-23)
［责任编辑 王慧瑾 邓德灵］
