醛固酮拮抗剂在治疗心力衰竭中的进展研究 醛固酮受体拮抗剂

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  【摘要】 目的 探讨醛固酮拮抗剂在治疗心力衰竭中的应用。方法 通过螺内酯评价试验来解决“醛固酮逃逸”问题。结果 安慰剂组死亡386例(46%),螺内酯组死亡284例(35%)。结论 RALES试验的结果令为醛固酮拮抗剂进入心衰的一线用药提供了理论依据。
  【关键词】 醛固酮拮抗剂;心力衰竭;进展
  
  近年来慢性心衰的发病率呈上升趋势,已成为严重危害老年人健康的疾病。传统观点认为:心衰产生的机制是以钠水潴留和泵功能衰竭为表现的血流动力学异常。与此相应的治疗措施为利尿、强心、扩血管。80年代之后,随着对心衰机制的研究逐步深入,人们发现神经内分泌的过度激活是心衰产生的更本质的原因。据此,可以拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统( RAAS)的ACEI和可以拮抗交感肾上腺素系统的β阻滞剂在心衰的治疗中被提到了一个较高的位置。1999年,RALES试验公布以来,对抗RAAS中第二个“A”的醛固酮拮抗剂正日益受到学者们的重视。
  
  1 醛固酮的产生部位
  
  醛固酮是一种甾体类盐皮质激素,主要由肾上腺球状带细胞产生并分泌。曾经认为肾上腺是产生醛固酮的唯一器官,但最近的研究结果提示心脏有分泌醛固酮的能力。同时,血管内皮、大脑、肾脏等部位可以分泌醛固酮的证据也被陆续发现。
  
  2 ALD分泌的调节
  
  RAAS系统通过血管紧张素Ⅱ对醛固酮的影响是醛固酮分泌最强的调节因素。血钾、ACTH是醛固酮合成比较重要的调节因素。另外,乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、内皮素、催乳素、心钠素、HDL水平等对ALD的合成也有一定的影响。
  
  3 醛固酮的作用及影响其效应的因素
  
  3.1 醛固酮的作用
  3.1.1 作用在肾近曲小管和集合管,引起水钠潴留。
  3.1.2 作用于心脏引起心肌纤维化、心律失常。
  3.1.3 另外,醛固酮还有内皮损害、血栓倾向、血管顺应性下降、压力感受器功能障碍、降低HDL等不利影响。
  3.2 影响醛固酮效应的因素
  3.2.1 醛固酮的降解
  3.2.2 11β类固醇脱氢酶(11βHSD2)
  
  4 在心衰治疗过程中的“醛固酮逃逸”(aldosterone escape)现象
  
  大量实验结果显示,在心衰的治疗过程中,使用足量的ACEI和(或)ARB类药物,会出现“醛固酮逃逸”现象[1]。它发生的时间:单用ACEI,多数报道为3~6个月,若ARB与ACEI合用,逃逸时间为17~43周。“醛固酮逃逸”是各种激素和细胞因子相互影响,相互制约的结果,是神经体液调节复杂性的表现。
  
  5 抗醛固酮治疗的临床研究
  
  理论上对RAAS系统阻断更完全的ARB经过为期1.5年的ELITEⅡ试验和为期43周的RESOLVD大规模临床研究证明,除耐受性良好外,死亡率、心脏病事件发生率与ACEI相比,均无明显差异。
  抗醛固酮制剂是继ACEI和ARB之后第3个试图通过对抗RAAS而改善心功能的药物。传统的保钾利尿剂螺内酯已被证明具有醛固酮拮抗作用,它可以竞争性的抑制醛固酮与其相应受体(MR)的结合,从而减少醛固酮所引起的钠水潴留、心肌纤维化、离子紊乱、心律失常、血管损害、内皮功能失调等有害作用。从受体水平拮抗醛固酮的螺内酯,在理论上可以彻底解决“醛固酮逃逸”问题,但它的实际效果一样需要循证医学的验证。随机螺内酯评价试验[2]是一个随机、双盲、安慰剂对照、多国家的平行试验,1663例NYHA Ⅲ、Ⅳ级且EF

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