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[摘要] 原发性高血压病是一种遗传和环境因素综合作用,引起的心血管系统,体液调节功能失调而致的血管平滑肌、心肌及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增生性疾病,常影响重要脏器如心、脑、肾的结构和功能。转化生长因子β1(TGF-β1)是一种调节细胞生长和分化及细胞外基质生成的多功能细胞因子。近来研究表明,TGF-β1及其介导的信号转导在高血压的发生、发展及转归中起着重要作用。现就TGF-β1在高血压及其靶器官的损害中作用的研究进展作一综述。
[关键词] 转化生长因子;高血压;靶器官损害
[中图分类号] R544.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)04(a)-011-03
Progress in the relationship on transforming growth factor-β1 and hypertension and hypertensive target organ injury
XING Jieyong,WANG Shujian,LU Fanghong
(Department of Cardiology,Cardio-Cerebro Vascular Control and Research Center,Shandong Academy of Medical Sciences,Jinan 250062, China)
[Abstract] Hypertension is a proliferative disease of vascular smooth muscle,cardiac muscle and extracellular matrix(ECM) caused by humoral regulation dysfunction of cardiovascular system under the effect of heredity and environment,which does harm to vital organs such as the heart,brain and kidney.TGF-β1 is a kind of multifunction cytokines,stimulates cyto-production, participates in cells proliferation and influences extracellular matrix generation. Evidence illustated that TGF-β1 and its signal transduction play an immportant role in the initiation,progression and turnover of cardiovasculr disease.This review will summarize the progression in research on the role of hypertension and hypertensive target organ injury.
[Key words] TGF-β1;Hypertension;Target organ damage
原发性高血压(essential hypertension,EH)是常见的心血管疾病之一,严重影响心、脑、肾等脏器的结构与功能。近年来细胞因子在高血压中的作用日益受到重视,而转化生长因子-β1(TGF-β1)广泛存在于人体细胞之中,以自分泌和旁分泌等形式调节细胞外基质合成以及组织修复, 并在炎症和免疫反应中起重要作用。实验表明,TGF-β1与原发性高血压病及其靶器官损害如血管重构、左室重塑和肾损害等有关。本文对TGF-β1与高血压及其靶器官损害的关系进行综述。
1 TGF-β1概述
1.1 TGF-β1的结构
TGF-β是一种由单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、心肌细胞等分泌的多功能生长因子,对细胞的生长、分化、迁移、凋亡及细胞外基质生成发挥重要的调节作用。TGF-β1是TGF-β的最主要亚型,在体细胞中所含的比例最高,活性最强。其分子构成是由2个含有112 氨基酸的多肽单体借助二硫键组成的二聚体。TGF-β1前体由3 部分组成,信号肽、潜在相关多肽和成熟的TGF-β1。
1.2 TGF-β1的基因多态性
TGF-β1基因定位于19q13,其mRNA前体由7个外显子和6个内含子组成,具有9个常见基因多态性位点。其中3个位于TGF-β1基因5′末端启动子区域(-988C/A、-800G/A、-509C/T),3个位于编码区(包括第1外显子区+869T/C、+915G/C突变和第5外显子区+788C/T位点)。在5′非翻译区域+72位核苷酸处存在1个C碱基的插入;第4内含子存在1个C碱基的缺失(713-8delC);第5内含子C/T变异(C861-20T)[1]。这种基因多态性可影响TGF-β1的转录和表达。
1.3 TGF-β1受体及信号转导
TGF-β1与靶细胞的相应受体结合,激活一系列的细胞内信号传导通路,调控靶基因的转录,从而产生生物学效应,促进高血压的进展。TGF-β1受体有三型,Ⅰ型受体、Ⅱ型受体是含有跨膜的丝氨酸苏氨酸激酶区,通过磷酸化信号转导蛋白Smad 启动胞内信号传导。Ⅲ型受体是跨膜的蛋白多糖,缺乏内在活性。
目前认为,TGF-β1-Smads通路是TGF-β1行使功能的主要通路。胞浆内Smad蛋白是TGF-β1受体下游信号传导因子,Smads蛋白家族中的Smad2、Smad3能结合转化生长因子受体(TGF-βRⅠ)并发生磷酸化,继而与Smad4形成异源寡聚复合物,转移至细胞核内激活靶基因,介导TGF-β1的生物学效应。Smad6、Smad7可与Smad2、Smad3竞争性与TGF-β1受体复合物中的TGF-βRⅠ结合,从而阻断Smads的磷酸化,抑制信号传导过程[2]。另外一条研究较多的途径是TGF-β1活化激酶途径,与TGF-β1-Smads 通路协同刺激TGF-β1诱导的转录。
2 TGF-β1与高血压
2.1 TGF-β1基因多态性与高血压
TGF-β1基因启动子区及编码区等位点存在基因多态性,可影响TGF-β1的转录和翻译,在高血压相关疾病的发生、发展和转归中起着重要作用。Li B等[3]研究美国人群TGF-β1基因+915G/C多态性发现,G等位基因频率在高血压人群中明显高于正常血压人群,且TGF-β1水平与平均动脉压、收缩压、舒张压呈正相关。Suthanthiran M等[4]研究高血压人群TGF-β1基因+868T/C多态性发现:美国非洲黑种人C等位基因频率高于美国高加索人,同时C 等位基因者TGF-β1的mRNA 表达水平和蛋白水平均比T等位基因者高。Yamada Y等[5]研究日本人群TGF-β1基因+869T/C多态性发现,女性人群中,CC基因型者收缩压及舒张压显著高于TT或TC基因型人群,CC基因型频率在高血压人群显著高于正常血压人群。以上研究提示,TGF-β1基因多态性与高血压之间的相关性可能受地域、种族和性别等因素的影响。
2.2 TGF-β1的mRNA表达与高血压
TGF-β1可与RAS系统和内皮细胞相互作用,从而对血压产生影响。TGF-β1通过刺激肾近球细胞释放肾素,使血管紧张素(AngⅡ)形成增加,从而导致血压升高。而AngⅡ在体外可诱导血管中层平滑肌细胞(VSMC)中的TGF-β1基因表达,并通过其Ⅰ型受体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、蛋白激酶C、p38MAPK、激活蛋白1的序贯活化上调TGF-β1的表达,并刺激TGF-β1转化为活性状态[6]。内皮素-1(ET-1)是体内最强的收缩血管因子。体外实验研究表明TGF-β1能刺激EC和VSMC中ET-1的mRNA表达。Gonzalez W等[7]在培养内皮细胞、血管平滑肌细胞和血管组织时发现,当在培养液中加入TGF -β1中和抗体时,ET-1的mRNA 表达明显减少。
3 TGF-β1与高血压血管重构
血管重构是原发性高血压病发生的病理生理基础之一。TGF-β1 可能是此过程中的保护性因子。TGF-β1直接刺激ECM合成,减少降解,同时诱导VSMC增生与肥大、刺激成纤维细胞增生和成纤维细胞向肌成纤维细胞表型的转化,引起高血压血管损伤部位血管重塑。
原位杂交实验显示受损的血管VSMC中TGF-β1的mRNA表达水平增高。Xu C等[8]通过研究血管损伤大鼠模型,发现主动脉血中TGF-β1mRNA与蛋白表达同步增多,同时观察到主动脉血管中的内皮细胞和血管平滑肌细胞显著增生,提示TGF-β1参与血管损伤后相关细胞的增殖与修复过程。在体外培养的鼠主动脉血管外膜成纤维细胞中检测到平滑肌标志物(alpha-SMA),表明这些细胞开始向肌成纤维细胞表型转化。在此过程中抑制PDE1A或蛋白激酶C(PKC)均可阻断TGF-β1介导的alpha-SMA表达,这表明成纤维细胞中自分泌的TGF-β1能通过PDE1A-PKC途径自诱导向肌成纤维细胞表型转化,并参与血管的重构[9]。
4 TGF-β1与高血压心肌损害
左室肥厚(LVH)和心肌纤维化(MF)是高血压左室重构的两个重要的病理表现。大量研究已经证明,长期的压力负荷、神经内分泌激素及其多种细胞因子在LVH和MF的形成中起了重要作用。其中TGF-β1在心肌细胞和心肌成纤维细胞均有表达,在左室重构过程中发挥重要作用,其机制为可以刺激心肌细胞合成新的收缩蛋白,使胚胎基因再度表达;刺激心肌成纤维细胞合成收缩蛋白,使成纤维细胞转变成心肌样细胞;调节细胞外基质蛋白,增加纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖,通过降低胶原酶表达和增加蛋白酶抑制物水平而阻滞基质降解[10];促进整合素表达而增强细胞-基质相互作用。此外,TGF-β1还可作用于炎性细胞刺激单核细胞趋化蛋白-1等炎性因子的表达,增加ECM的沉积,引起心室肥厚[11-12]。
有研究显示[13],对高血压大鼠联合应用血管紧张素Ⅱ和抗氧化剂治疗4周后,心肌组织中TGF-β1的表达显著降低,提示心脏应激可以通过上调TGF-β1的表达促进心肌纤维化的发展。Kuwahara F等[14]研究发现,在压力负荷过高的大鼠模型中,TGF-β1对心肌纤维化和舒张功能不全的产生起着因果关系作用,并发现阻滞TGF-β1是抑制心肌纤维化一个新的治疗靶点。Pinto Y等[15]的研究显示,应用非特异性TGF-β1表达抑制剂曲尼司特和ARB能降低高血压大鼠心肌TGF-β1 mRNA 的表达,抑制心肌胶原合成,这提示TGF-β1与心肌肥厚可能有密切的关系。
5 总结与展望
TGF-β1在调节细胞增殖与分化、组织损伤与修复,刺激血管平滑肌细胞增殖、成纤维细胞的增生、ECM沉积的重要因子,在原发性高血压病的发展进程中起着重要作用。随着高血压的病情进展,血浆TGF-β1逐渐升高,同时对血管重构、心肌重塑等产生重要影响。TGF-β1与多种细胞因子、RAS系统及内皮细胞血管平滑肌细胞相互作用,目前已有研究结果表明血管紧张素转换酶抑制剂ACEI和AngⅡ受体阻断剂类药物能够降低TGF-β1的表达,因此对其作用机制进行进一步研究,并对其信号转导通路进行调控,寻找干预措施将是原发性高血压病治疗的新策略。
[参考文献]
[1]Gewaltig J,Mangasser-Stephan K,Gartung C,et al.Association of polymorphisms of the transforming growth factor-β1 gene with the rate of progression of HCV-induced liver fibrosis [J].Clin Chim Acta,2002,316(1):83-89.
[2]Goumans MJ,Liu Z, Dijke P.TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction[J].Cell Res,2009,19(1):116-127.
[3]Li B,Khanna A,SharmaV,et al.TGF-beta1 DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure[J].Hypertension,1999,33(2):271-275.
[4]Suthanthiran M,Li B,Song JO,et al.Transforming growth factor-β1 hyperexpression in African-American hypertensive:a novel mediator of hypertension and(or) target organ damage[J].Proc Natl Acad Sci,2000,97(7):3479-3484.
[5]Yamada Y,Fujisawa M,Ando F,et al.Association of a polymorphism of the transforming growth factor-beta1 gene with bloodpressure in Japanese individuals[J].J Hum Genet,2002,47(5):243-248.
[6]Wenzel S,Taimor G,Piper HM,et al.Redox-sensitive intermediates ate angiotensin Ⅱ-induced p38 MAP kinase activation,AP-1 binding activity,and TGF-beta expression in adult ventricular cardiomyocytes[J].Faseb J,2001,15(12):2291-2293.
[7]Gonzalez W,Chen Z,Deborah H,et al.Transforming growth factor-βregulation of endothelin expression in rat vascular cell and organ culture[J].J Cardiovasc Pharmacol,2001,37(2):219-226.
[8]Xu C,Lee S,Shu C,et al.Expression of TGF-β1 and β3 but not apoptosis factors relates to flow induced aortic enlargement[J].BMC Cardiovascular Disorders,2002,2(1):11-16.
[9]Zhou HY,Chen WD,Zhu DL,et al.The PDE1A-PKCalpha signaling pathway is involved in the upregulation of alpha-smooth muscle actin by TGF-beta1 in adventitial fibroblasts[J].J Vasc Res,2010,47(1):9-15.
[10]Petrov VV,Fagard RH,Lijnen PJ.Stimulation of collagen production by transforming growth factor-beta 1 during differentiation of cardiac fibroblasts myofibroblast[J].Hypertension,2002,39(2):258-263.
[11]Rosenkranz S.TGF-beta1 and angiotensin networking in cardiac Remodeling[J].Cardiovasc Res,2004,63(3):423-432.
[12]Feinberg MW,Shimizu K,Lebedeva M,et al. Essential role for Smad3 in regulating MCP-1 expression and vascular inflammation[J].Circ Res,2004,94(5):601-608.
[13]Zhao W,Zhao T,Chen Y,et al.Oxidative stress mediates cardiac fibrosis by enhancing transforming growth factor-beta1 in hypertensive rats[J].Mol Cell Biochem, 2008,17(1-2):43-50.
[14]Kuwahara F,Kai H,Tokuda K,et al.Transforming growth factor beta function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats[J]. Circulation,2002,106(1):130-135.
[15]Pinto Y,Pinto SJ,Philipp T,et al.Reduction in left ventricular messenger RNA for transforming growth factor beta1 attenuates left ventricular fibrosis and improves survival without lowering blood pressure in hypertensive TGR(mRen2) 27 rats[J].Circulation,2000,36(6):747-754.
(收稿日期:2010-03-05)
