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【摘要】 目的探讨利用卡氮芥（BCNU）结合Ommeya贮药囊对提高脑胶质瘤患者的治疗效果。 方法31例脑胶质瘤患者术后接受皮下埋置Ommaya囊，通过向Ommaya囊内注射卡氮芥从而达到向瘤腔内局部间质化治疗的效果。 结果化疗后联合治疗组均未发生严重并发症。随访1~3年后，1例死亡，3例复发，1例可疑复发，其余26例MRI提示胶质瘤术后改变，无复发现象。相比单纯化疗组，患者的生存时间明显延长，且Karnofsky评分明显改善。 结论实验结果初步表明Ommaya囊结合卡氮芥的联合应用是临床治疗脑胶质瘤一种可供选择的安全有效的方法。
【关键词】脑胶质瘤；Ommaya囊；化疗；间质
脑胶质瘤是中枢神经系统中最为常见的肿瘤，其发病率占中枢神经系统肿瘤的44．6%，是神经外科最为难治的肿瘤之一[1]。由于具有浸润性生长特点，手术较难，在利用手术加放疗的治疗方法，患者的中间生存期（Median survival times,MST）达不到一年，且复发率相当高[2]。由于90%的恶性胶质瘤均复发在原发灶的周围2 cm之内,因此可以利用局部杀灭技术对残余的胶质瘤细胞进行杀伤以消除和延缓肿瘤复发。脑胶质瘤患者术后实行Ommaya贮药囊内注药局部间质内化疗成为治疗脑胶质瘤有效的新途径之一[3].化疗药物中卡氮芥（BCNU）具有高脂溶性、低离子化及低血浆蛋白结合率的特点，能直接破坏肿瘤细胞DNA并阻止其进行复制，被认为是迄今最为有效的胶质瘤化疗药物之一，但卡氮芥也存在着一定问题,如常规给药方式时难以透过血脑屏障(BBB),无法在颅内达到足够浓度,而加大给药量又会导致全身毒副作用的增加，且该药体内半衰期短只有15 min,疗效仍不理想。因此，利用Ommaya贮药囊结合BCNU对脑胶质瘤患者进行术后治疗，能对胶质瘤细胞进行最大限度的杀伤，从而显著控制肿瘤复发，延长患者的生存期。于2003年7月至2007年1月对31例胶质瘤患者进行手术并通过Ommaya囊进行瘤腔内局部化疗，此治疗方案作用效果较为理想，故报道如下。
1 对象与方法
1．1 一般资料 联合治疗组：男21例，女10例，年龄23~64岁，平均39．7岁。胶质瘤病理检查星形细胞瘤(I-II级)9例，间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤(III-IV级)22例。均在全麻下进行开颅手术，其中肿瘤全切24例，大部分切除7例。同时，2003年7月至2007年1月利用单纯术后加普通化疗方法治疗的30例胶质瘤患者作为对照组。两组患者在年龄、胶质瘤病理、肿瘤大小、瘤周水肿范围等方面无统计学差异（χ2和 t 检验， P >0．05），具有可比性。
1．2 手术方法 将经CT或MRI证实而诊断为脑胶质瘤的患者先在神经外科利用常规开颅术行肿瘤切除，在显微镜下尽可能多切除肿瘤后，联合治疗组于瘤床处用BCNU 125 mg加生理盐水或注射用水5~20 ml冲洗后于瘤腔内埋置Ommaya囊（Medtronic,America）输出端，Ommaya囊埋置并固定于头皮下，常规关颅。待患者情况基本稳定后，切口愈合（一般在3周左右），行Ommaya囊部位常规消毒。先用生理盐水注射器向囊内注射，观察无皮肤隆起，证实推注通畅后，再进行药物注射。待药物注射完毕再次注入少量生理盐水，减少残留药液在拔针时外溢刺激皮肤。观察无不良反应后，第二日再次注射。
1．3 治疗方案 联合治疗组病例于切口愈合后在无菌操作下用4号半针经头皮穿刺Ommaya囊，固定后向囊内注入化疗药物BCNU 125 mg（用生理盐水稀释成2 ml），连续3 d经Ommaya囊局部化疗,第一年1次/2月，第二年1次/3月，第三年1次/4月。对照组用BCNU125 mg/d,第1~3天静脉化疗，第一年1次/2月，第二年1次/3月，第三年1次/4月。化疗期检测患者的血象、肝肾功能、神经系统反应。两组均常规加放疗、免疫治疗等综合治疗方法。每次化疗之前、化疗结束时、化疗后10 d、化疗后30 d均查血常规、肝肾功能，每次化疗前复查CT或MRI，并观察化疗中恶心呕吐、口腔炎、静脉炎等表现，并记录以上检查及观察数据。
1．4 统计指标及方法
随访1~3年，统计手术后的生存时间（以周为单位）及生存质量（用Karnofsky评分），两组之间生存时间比较用Kaplan-meier法，生存质量比较用 t 检验，在SPSS11．0软件上进行。
2 结果
所有患者均无严重手术并发症。联合治疗组未发生化疗药皮下渗漏，导管堵塞，及颅内感染。25例患者出现可忍受性头痛，经治疗后缓解（患者术后常规脱水、防感染治疗，并稍延激素使用时间）；27例出现低热反应，腋温波动于37．4℃~37．9℃，主要表现组织吸收热，7例出现轻微恶心。无明显化疗毒副反应发生，无身体其它系统并发症出现,无明显神经系统毒副作用,常规的血细胞检查、血液生化检查及尿检未见异常。经过严密观察和护理后，患者病情稳定，均疗效满意出院。出院时患者的Karnofsky评分较手术前升高11例（35．4%）,不变14例（45．2%），下降6例（19．4%）。
出院随访1年以上，31例中死亡1例，其中3例复发，1例可疑复发，其余26例MRI均提示胶质瘤术后改变，无复发征象。对比单纯化疗组患者（平均生存期54．1周），联合治疗组病例生存时间延长（Kaplan-Meier法,log-rank检验, P [4]。单纯手术治疗平均存活期仅为6个月，而手术辅助放疗等方法平均存活期也不超过一年。据尹震[5]报道恶性脑胶质瘤目前治疗效果无明显进展,星形细胞瘤Ⅰ~Ⅱ级的2a生存率为46%,5a生存率为34%,而Ⅲ~Ⅳ级2a和5 a生存率分别为6%和1%。
化疗是脑胶质瘤综合治疗的重要手段，但传统的给药方式局限了其在脑内的分布。试图提高肿瘤局部的药物浓度，常常造成全身正常组织的毒害作用。而且临床观察发现，脑胶质瘤一般具有单发和远隔部位很少转移的特点,复发通常位于原发肿瘤位置2 cm以内的范围。因此,有效地杀灭残留的胶质瘤细胞,对彻底治疗胶质瘤,改善预后具有十分重要意义。用动脉灌注给药、调整BBB通透性或直接局部施用化疗药物卡氮芥等方法,尽管提高了脑内药物浓度,但是由于卡氮芥等药物很快降解失效,使肿瘤接触药物的时间较短而影响疗效,且毒副作用也很明显[6]。
理想的化疗方法是药物在肿瘤局部呈特异性分布、作用时间长、有效杀灭瘤细胞,且对正常组织的毒副作用小,缓释药物间质化疗基本能满足这一要求。控缓释制剂的主要优点在于：对半衰期短的药物可以减少给药次数而维持药物作用；使药物浓度平稳，从而避免出现峰谷现象；保证药物安全性、有效性，尤其对于治疗指数低的药物；适于长期用药。Garfield等人曾通过导管将氨甲蝶呤注入瘤内取得较好效果[7]。赵克明等将吸有BCNU的明胶海绵于术中植入瘤腔，进行局部化疗；李安明等利用化疗囊进行瘤腔后间质化疗，均取得较好的临床效果。Valtonen 等[8]用随机双盲试验研究32 例恶性胶质瘤缓释药物间质化疗情况,16 例首次术后植入卡氮芥缓释药片(Gliadel) 进行间质化疗的患者,自首次手术后的MST为58．1周,而安慰剂对照组患者自首次手术后的MST为39．9周,其中,27例患者的病理诊断为胶质瘤Ⅳ级,间质化疗的患者MST为53．3周,比对照组显著延长,到试验结束时(随访156 周)还存活6例,其中5例为缓释药物间质化疗组患者。
Ommaya囊是一种有效的缓控释装置，其在脑胶质瘤的治疗中的作用得到了较多的临床证实。最近，黄莉等[9]报道60例脑胶质瘤患者术后接受皮下埋植Ommaya囊，通过Ommaya囊向瘤腔内注射卡氮芥行局部间质内化疗，化疗后患者均未发生严重并发症，能保持良好的生活质量。赵时雨等[10]利用博来霉素(bleomycin)结合Ommaya囊对复发性脑胶质瘤进行治疗后，与对照组比较联合治疗组生存时间明显延长，且患者的Karnofsky评分明显改善。
作者通过手术尽可能切除肿瘤组织后在瘤腔内安置Ommaya化疗囊，在瘤腔内进行局部化疗，使得化疗药物高浓度、长时间持续表达于残留组织中，有效杀灭残留瘤细胞，最大限度减少了全身化疗的不良反应。实验结果显示其为一种可供选择的治疗脑胶质瘤的安全有效方法。
参考文献
［1］孙燕.内科肿瘤学.人民卫生出版社,2001:497-501.
［2］ Kornblith PL,Walker M.Chemotherapy for m alignant gliomas.J Neurosurg,1998,68(1):1-17.
［3］ 冯斌，王洪生，李春波，等.脑恶性胶质瘤术后同步放、化疗疗效探讨.中国肿瘤临床与康复.1997,4(4):30.
［4］ Roth JG,Arthur RE.Glioblastoma multiforme:a clinical survey.J Neurosurg，1960,19:736.
［5］ 尹震.恶心脑胶质瘤局部控授释药物间质化疗的研究进展.中华神经外科杂志，2000,16(6):399.
［6］ Michafel Schmoeckel,Farah NK,Afzal Zaidi,et al.Orthotopic heart transplantation in a transgenic pig2to2primate model.Transplantation,1998,65 (12):1570.
［7］ Garfield J,Anthony DD.Postoperative intracavitary chemotherapy of m alignant gliomas.J Neurosurg.1973,39:315.
［8］ Pinkett CA.Transgenic pig models for xenotransplantation.Xeno,1994,2:10.
［9］ 黄莉,周佳.脑胶质瘤患者间质内化疗的护理.护理学报,2007,2(14):67-68.
［10］赵时雨，袁先厚，江普查，等.复发信脑胶质瘤再手术并瘤腔内化疗临床研究.中华神经外科疾病研究杂志,2005,4(1):77-78.
