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[关键词] 白介素10；哮喘；治疗；进展 [中图分类号]R562.2+5 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2008）12（a）-013-02
支气管哮喘是以气道慢性炎症和气道对变应原的高反应性为特征的变态反应性疾病，在其的病理生理过程中，白细胞介素起着关键作用，目前研究表明：白介素有IL-10在哮喘发作时起关键的负性调节作用，应用白介素10或其受体激动剂或抑制剂治疗哮喘已经成为目前的主流趋势，本文就白介素IL-10在哮喘治疗中的新进展讨论如下：
1白介素10分子生物学
人IL-10基因定位于1号染色体，由5个外显子和4个内含子组成，刚翻译出来的IL-10含178个氨基酸残基，去除N端的信号肽（含18个氨基酸残基）后转为成熟的IL-10，以非共价同源二聚体的形式存在于细胞外间隙，IL-10单体含一个羰基化位点和两个二硫键，三级结构由6个短α螺旋组成。
2白介素10受体
人IL-10受体基因位于11号染色体，是干扰素受体家簇Ⅱ亚群中的一员，人IL-10受体位于多种细胞上，糖基化程度非常高，由592氨基酸残基组成，其中胞外区250个，跨膜区25个，胞质区317个，分长短两条链，IL-10R1受体是高亲和性受体，IL-10R2受体是低亲和力受体，IL-10与受体结合后，通过磷酸化蛋白质酪氨酸激酶(JAK-1、TYK-2)和激活信号传导子和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription)STAT-1、STAT-3、STAT-5向细胞内传递信号，发挥生物学作用。
3白介素10与哮喘的关系
哮喘主要血清学特征是总IgE水平和特异IgE水平升高，Th2细胞免疫反应异常增强，Th1型免疫反应较正常人显著降低，长期认为，T细胞亚群功能失衡是哮喘发病的关键机制。哮喘发作时，IL-10通过多途径表现出强大的抗炎和抗过敏作用： IL-10与受体结合后通过信号分子对单核细胞、巨噬细胞起抑制作用，下调抗原递呈细胞表达主要组织相容性复合物（MHCⅡ），降低抗原递呈能力；通过抑制mRNA转录和翻译水平，直接抑制细胞增殖和分泌细胞因子，或通过抑制抗原递呈细胞间接抑制细胞郊应；抑制抗原性特异性IgE分泌，增加IgG4合成，使特异性IgE和IgE/IgG4明显下降；抑制肥大细胞特异IgE交联进而抑制肥大细胞脱颗粒；抑制Th0、Th2细胞合成分泌IL-5，间接抑制嗜酸粒细胞浸润和活化；抑制T细胞合成IL- 6、IL-8等前炎症细胞因子和单核细胞趋化因子； CD4+、CD25+、T细胞也是通过IL-10依赖途径来抑制变应原激活的Th2诱导的气道炎症反应；在抗炎反应中，IL-10抑制来自巨噬细胞和树突状细胞的炎症介质的产生，该过程需要STAT3激活，IL-10通过STAT3间接地、但选择性抑制相关因子基因转录及转录后mRNA加工。
4白介素10在哮喘的临床应用及最新进展
随着发病机制的深入研究，逐渐发现用T细胞亚群功能失衡不能完全解释哮喘的发生机制，对已存在应答的动物输注抗原特异性T细胞，结果存在差异：有的加强Th1细胞炎症反应，抑制嗜酸粒细胞的浸润和黏膜黏液分泌，减轻哮喘炎症反应；有的加重气道炎症和炎性细胞的聚集，不能逆转气道的高反应性，所以对将Th2/Th1反应逆转来治疗哮喘的方法存在质疑。
小鼠实验证明，抗炎细胞炎子，尤其是IL-10，具有潜在的缓解哮喘气道炎症的能力[1]，其实，临床上与IL-10相关的治疗方法早已运用，已用于临床多年的抗原注射免疫疗法，其机制也是诱导产IL-10的T细胞，抑制Th2细胞反应和促进IgE向IgG4转换，减轻气道的炎症和对抗原的敏感性[2]；小鼠实验也证明，百白二联菌苗也是通过加强IL-10和IL-13的反应来抑制抗原敏感气道的高反应性，从而缓解哮喘的恶化[3]，典型的治疗哮喘的主要药物糖皮质激素，其作用也是通过抑制前炎症介质和细胞因子的释放而实现的，在应用皮质激素抵抗的哮喘患者，地塞米松不能加强CD4+ T细胞分泌IL-10，在该类病人加入维生素D3，CD4+ T细胞合成分泌高水平IL-10，同时IL-10也上调CD4+ T细胞皮质激素受体的表达，使皮质激素抵抗哮喘患者恢复对的皮质激素的反应，这说明皮质激素抗哮喘作用一部分是通过IL-10起作用的[4]；另外抗过敏药物Montelukast也是通过提高单核细胞中IL-10的浓度，间接地抗变态反应[5]；实验也证明，应用IL-10基因修饰的细胞治疗哮喘小鼠，能降低气道的炎症和高反应性，效果与支气管肺泡灌洗液中水平呈剂量依赖性，并能被子IL-10单克隆抗体所逆转，所以，利用IL-10强大的抗炎和抗过敏功能，直接或间接通过IL-10（或其受体）作用已成为哮喘治疗的新途径，并取得了进展[7]；一种可诱导的辅助刺激因子ICOS，是新发现的CD28受体家族成员，它是被激活的巨噬细胞和树状突细胞表达的配体，在细胞介导的免疫反应中起关键作用，在免疫疗法治疗后，ICOS诱导降低，该过程依赖于IL-10存在，目前ICOS途径是潜在的哮喘治疗靶点[8]；其他的类似物，如可溶性白介素－4受体(IL－4R)（ IL－4R能以极大亲和力与靶分子IL－4结合，使其不致与细胞表面的受体结合和发挥作用）能控制中度持续性哮喘，且安全有效，可替代类固醇，作为长期控制药，在Ⅰ期研究中此药对所有病人均有疗效，而一些病人的效果出人意料地好；可推测，使用IL-10或其受体激动剂，理论上平喘效果更好。总之，利用基因工程开发IL-10的选择性免疫调节剂，找到IL-10免疫活化和免疫抑制作用的平衡点，是有效治疗哮喘的研究与发展方向。
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（收稿日期：2008-11-12）
