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【摘要】 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域。研究表明，它们与肿瘤细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系,这些研究的进展将为肿瘤的治疗提供新的靶点。�
【关键词】MAPK；信号转导；肿瘤
The progress of relation between MAPK pathway and tumor
LIU Jia-li,LI Cheng-bo,LIANG Yuan.Hospital of China Medical University,Sgebtabg 110001，China
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【Abstract】 MAPK(mitogen-activated protein kinases)signal transduction pathway is the most active areas of this research.Studies show that they play an important role in occurrence,invasion and metastasis of tumor cells.Those reseaching progress will provide new treating targets for tumor treatment.�
【Key words】MAPK；Signal transduction pathway；Tumor
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是细胞内的一种丝/苏氨酸蛋白激酶，它受到刺激后磷酸化而活化。活化前的MAPK位于胞浆，一旦活化即进入核内激活靶基因。近年来，许多研究发现MAPK信号通路与肿瘤有关。
1 MPKA信号转导通路的组成�
MAPK家族包括：P38 mAPK、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-jun N末端激酶(JNK)、ERK3、大丝裂原活化蛋白激酶-1(ERK5/BMK1)、ERK-7、NLK和ERK8等八个亚家族。这些亚族组成多条通路，当中主要有P38途径、ERK1/2途径和JNK/SAPK途径[1]。�
P38蛋白激酶为一个38KD酪氨酸磷酸化蛋白激酶。在各种细胞外刺激包括各种应激、细胞因子和G蛋白偶联受体等的激活作用下，P38三肽基团的苏氨酸、酪氨酸被双磷酸化而被激活。P38通路的关键酶包括MAPKK的MKK3,MKK6和MAPKKK类的TAK,ASK,NLK[2]。�
细胞外调节蛋白激酶(ERK)包括ERK1和ERK2。ERK通路通过以下4条途径激活：①受体酪氨酸激酶Ras的激活；②Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras；③PKC对ERK通路的活化。用PKC的激活剂佛波醇脂刺激T细胞与B细胞，可以激活ERK，这种对ERK的激活是Ras依赖性的，但是在成纤维细胞中佛波醇脂对ERK的激活是Ras非依赖性的；④G蛋白偶联受体对ERK通路的激活[3]。�
JNK/SAPK信号转导途径极其复杂，并与ERK,P38 mAPK等信号转导途径有密切联系 。由于JNK信号转导途径在细胞应激反应中起重要作用，并被多种细胞外应激信号激活，因而JNK也被称为应激活化蛋白激酶(SAPK)。JNK以c-jun为底物并提高AP-1转录活性。其他底物包括：Jun-D，ATF-α，Elk-1，Sap-1和Nfat-4。在脊椎动物，JNK由JNK1,JNK2,JNK3组成，分别由JNK激酶1，2(JNK kinase1 and 2,JNKK1,2)(也分别称为MKK4,MKK7)激活[4]。
2 MAPK的生物学特性�
不同MAPK途径引起的生物学反应也是不同的：Ras/ERK途径主要调节细胞生长、生存，一定条件下也可以出现细胞的诱导分化；JNK/P38途径多在应激条件下被激活，主要介导前凋亡信号、生长以致信号以及炎症反应，一定条件下，P38途径也可以诱导抗凋亡、增生和细胞生存的信号，这点依赖于涉及的组织和P38的亚型[3]。
3 MAPK与肿瘤的关系�
从某种意义看，肿瘤的发生反映了瘤细胞增殖和死亡之间平衡的失调，肿瘤细胞常表现为抵抗凋亡和促进增殖。生长因子受体介导的MAPK信号转导途径是诸多信号途径中与细胞增殖、分化密切相关的重要信号途径。在瘤细胞分化、侵袭和转移中都起着重要作用。�
肿瘤细胞黏附功能异常是转移发生的重要机制。Paine等的研究发现花生四烯酸促进人转移性乳腺癌细胞MDA MB435黏附于基底膜IV型胶原上，P38 mAPK在其中起调节作用[5]。MAPK影响细胞运动的机制是使肌浆球蛋白磷酸化并增加肌浆球蛋白轻链酶(MLCK)活性，使MLC磷酸化，抑制MAPK活性使MLCK功能、MLC磷酸化及细胞运动下降，突变型MAPK表达激活MAPK，而使MLCK和MLC磷酸化,运动加强[6]。�
对人绒癌JAR细胞研究显示，PAM呈浓度依赖性的激活JAR细胞中的P38 mAPK，而P38 mAPK特异性抑制剂SB203580呈浓度依赖的方式抑制PAM对P38 mAPK的激活。此研究揭示P38 mAPK信号通路在人滋养细胞的侵袭行为以及绒癌的形成中具有重要作用[7]。�
MAPK通路在细胞生长中有正性和负性双重作用。EGF介导的促细胞增殖作用是由MAPK介导的，研究发现EGF和HGF处理SCC后，抑制Ras/MAPK并不能显著减少细胞侵袭，也不能完全阻断EGF和HGF引起的刺激效应，提示MAPK信号是增殖的条件，但可能不是侵袭发生的条件[3]。�
对卵巢癌研究显示，MAPK通路在KRAS或BRAF突变引起的卵巢癌细胞的生长和分化中起着重要的作用[8]。对乳腺癌的研究显示，MEK1/2以及ERK1/2在乳腺癌细胞中的表达水平及磷酸化水平，均明显高于正常乳腺上皮细胞，提示MEK1/2及ERK1/2蛋白的过度表达和异常活性，可能在乳腺癌中发挥重要作用[9]。
4 MAPK信号通路对肿瘤细胞分化的调节作用�
研究表明，ERK是受外界刺激时决定细胞命运的关键性因素，它能促进增殖，决定细胞向终末期分化或发生凋亡。MAPK通路在人胃癌细胞中处于活化状态NSAIDs(非甾体类抗炎药)诱导胃癌细胞增殖与生长抑制时，MAPK(ERK2)活性抑制[8]。ERK在诱导肿瘤细胞分化中有时被激活有时被抑制。Ras/ERK通路在Friend大鼠白血病被诱导向红细胞分化中受到抑制，在促神经母细胞瘤细胞分化中ERK通路被激活，TPA通过激活MEK/ERK信号通路可诱导白血病细胞向单核细胞分化等。JNK和P38主要被应激刺激和病理性损伤信号所激活，介导细胞凋亡反应，但在某些细胞类型也被有丝分裂原激活，介导细胞分化与增殖。P38的持续激活可诱导横纹肌肉瘤细胞的终末分化[10]；因此，JNK和P38激活所导致的细胞生物学效应多样，具有很大的细胞类型依赖性和刺激类依赖性。
5 展望�
MAPK信号转导途径在肿瘤的发生、发展和治疗中的作用已无庸置疑。但还有许多问题尚待研究，如：MAPK上游激活信号和下游效应分子的特点；MAPK信号转导途径与其他信号转导途径的关系；不同MAPK亚族、亚型在不同肿瘤中的生物学效应及其抑制剂的合成；MAPK与化疗药物的协同和拮抗机制等。相信随着新的克隆载体的构建、分析方法的改进及基因芯片的应用，MAPK通路及其抑制肿瘤的分子病理生理学机制及基因调控中的诸多问题将有待进一步的证实。�
参考文献
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