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[摘要] 研究方剂的关键问题是配伍,方剂配伍规律的现代研究是中医药现代化研究的重点和难点所在。本文对方剂配伍规律的现代文献理论研究与现代实验研究进行了系统梳理、分析,对今后进一步研究进行了理性思考与展望。
[关键词] 方剂;配伍规律;现代研究;思考展望
[中图分类号] R22 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)03(a)-006-03
方剂配伍规律是中医药理论的特色和精华,但也是中医药现代化研究的难点所在。揭示方剂配伍规律是中医现代化研究的重要组成部分,对于改进研究方法,提高研究水平,加强基础研究与临床实际的联系以及中药新药的研制开发等均具有重要的意义。从国家科技部立项实施的国家重点基础研究发展规划项目“方剂关键科学问题的基础研究”到973计划“方剂配伍规律研究”,方剂配伍规律的研究取得了长足的进步和发展。
1 方剂配伍规律的现代文献理论研究
方剂配伍规律是指组成方剂的中药及其用量配比与方剂疗效之间的关系,蕴含着组成方剂的有效成分及其相互作用与疗效之间的规律,其主要研究内容有药物配伍的相辅相成、相反相成、制毒纠偏、引经报使等。文献理论研究过去从经典配伍实例中获得中药复方配伍的规律性认识,方中各药既有相须相使等七情关系,产生协同或拮抗作用,同时又处于君臣佐使的不同地位,发挥不同治疗作用。近年来,方剂配伍规律研究突破了传统研究模式,如宋咏梅[1]从系统科学的角度研究复方配伍,认为方剂是由若干药物组成的典型系统,其功能不是药物的简单集合,而是诸药相互作用的结果,故组方配伍必须突出复方整体性,体现方证一体化,即法随证立、方从法出、以证为本、以方应证。方剂配伍规律的现代文献理论研究已开始转向应用主因子分析、聚类分析等统计方法对类方方证内涵或方剂配伍特征予以研究,利用计算机技术对古今方剂进行逻辑处理,以更客观、更深入地认识方剂的配伍结构、方证症群的规律,从中医证法方药内在逻辑上揭示方剂配伍和运用规律[2]。蒋永光等[3]采用数据挖掘技术,通过历史数据的智能分析,运用频繁模式、关联规则、贝叶斯网络等方法在不同配伍层次上分析药物配伍,以线性和非线性方式对1 000余首脾胃病方按原始数据的预处理要求,进行规范化、结构化和数字化处理,发现了一些特殊的配伍现象和模式,并形成了有关技术规则和处理程序。
2 方剂配伍规律的现代实验研究
2.1药对配伍规律研究
研究方剂中所含药对的最终目的也是为了更好地分析复方配伍规律,通过对药对配伍规律的实验探讨,有助于论证药对配伍的科学性和严谨性,揭示药对配伍的内在物质基础,为指导临床遣方用药提供实验资料。如李晓丽等[4]研究川乌与防己不同比例配伍的镇痛作用,显示川乌、防己配伍镇痛作用优于单味川乌、防己,并提出对不同比例的川乌、防己探讨有重要意义。“汉方不传之秘在量上”,不同剂量配伍可导致复方功效强弱、性质等方面发生变化,因而通过方剂量效关系的研究可为临床用药剂量提供客观的依据。如对当归补血汤的药对配伍研究中,历代医籍记载当归、黄芪之比有除1∶5外,还有多种剂量配比关系。现代研究结果显示,当归、黄芪之比为1∶5时提高cAMP、cGMP值较强,1∶2时偏于养血益气,抗缺氧作用最为显著,1∶1时偏于益气活血兼养血,显著增强红细胞膜流动性[5]。
2.2拆方研究
方剂是一个以中药饮片经配伍组成的治疗系统,无论从化学还是从药理学的角度来看都是一个复杂体系。拆方研究法[6]是目前应用于方剂配伍规律研究的最常用方法,在寻找复方增效减毒作用的最佳组合、确定方中主要药物或活性物质、寻找方中药物的最佳剂量配比关系、精减方剂等方面取得确实的成效。拆方研究包括撤药研究、析因分析、正交研究、聚类分析等方法[7],皆是根据中药配伍关系或运用数学模式指导拆方。近年来,已经完成了桂枝汤、四逆汤、半夏泻心汤、黄芩汤、补中益气汤、补阳还五汤、六味地黄汤及防己黄芪汤等大量经典方剂的拆方研究。但拆方研究方法尚存在一些不足,如拆方研究使原方剂被肢解、打破了方剂的整体性,甚至与原方剂相比已经面目全非,数学设计的拆方分析与中医理论相去较远,拆方研究的最终评价指标未能与方剂所治疾病的病机紧密结合等。
2.3药理效应研究
药理效应研究法从药效学角度对方中各药(或药组)的作用、地位及其相互关系进行了探讨,证明方剂中各药味间具有协同或拮抗的相互作用,各组成药物在方中具有君、臣、佐、使不同作用,在一定程度上验证了方剂组成的合理性及中药配伍应用的优越性,为方剂配伍研究提供了一定的药理学实验基础。现代中药药理研究要针对发病的多个环节,应用系统思维方法,结合数学优选方法,对组方进行优化研究,兼顾中西医两种理论的长处设计复方。量效关系是方剂配伍研究的关键,药物功效的大小受到药物绝对量的影响,方剂整体功效的发挥受到药物间相对剂量比例的影响,所以,可根据药理实验数据和药物分析数据建立中药定量组效关系辨析方法和模型,较准确地描述中药有效组分配伍变化与药效间的关系。如韩向东[8]等研究发现柴胡、白芍不同配伍对CC14致肝损伤动物模型有不同影响,柴胡、白芍配伍1∶2组与模型组相比,血清ALT、AST、TP、ALB的差异有统计学意义;柴胡、白芍配伍1∶2、1∶1组可明显降低CC14对肝组织的病理损害。又如袁颖[9]通过观察丹皮、丹参及其配伍对热毒血瘀证模型家兔血液流变学的影响,研究丹皮、丹参药对清热活血的作用,发现二药合煎组在改善热瘀证病理状态下的血流变有明显作用,能较为理想地改善血瘀情况,对发热亦有一定抑制作用,具有清热与活血双重作用,且作用优于单用丹皮或丹参。同期,国外(主要是日本)也进行了大量的方剂药效学研究,但多数都侧重于利用现代技术揭示方剂作用机制及新功效探讨,往往脱离中医理论的指导,对方剂配伍研究较为薄弱。
2.4化学成分研究
从中药配伍后化学成分的变化来探讨方剂配伍作用的实质,从微观层次上探析中药化学成分与中药配伍的相关性,对于阐明方剂配伍的科学内涵,为临床用药与新药研制提供科学依据。中药在配伍后煎煮制备过程中的变化过程是复杂的,会产生物理、化学的变化,由于多种成分的共存,可能产生pH的变化,使某些化学成分的含量发生变化,可能产生新的化合物。将中药配伍组成的复方看作一个整体,采用现代提取分离方法,将其分离成各个部位的成分,可影响有效成分的溶出率,甚至产生新物质或者沉淀。将单味药的化学成分与中药配伍以后的变化对比发现,中药复方的配伍不是药物数及量上的简单相加,也不是机械的毒副作用的抵消,而是通过药物之间的配伍作用使之发生质的改变。全世建等[10]通过检测不同配伍方法中关木通毒性成分马兜铃酸A的含量发现龙胆泻肝汤全方中马兜铃酸A含量最低,提示通过合理配伍降低关木通的毒性是可行的。谢跃生等[11]研究六味地黄汤发现,不同配伍对马钱素煎出率有影响,牡丹皮、山茱萸合煎时煎出量增加,全方合煎则下降,三补组(山茱萸、山药、熟地黄) 与单味药(山茱萸)相近。可见,仅从体外成分数和量的变化角度来说明配伍药物的相互关系,很难阐明方剂的配伍规律。因此,方剂研究势必朝纵深方向发展,即朝向方剂中各有效成分间内在联系的方向发展,从物质基础角度探讨方剂配伍规律。
2.5中药复方组分配伍研究
随着科学进步及中医药现代化进程的加快,利用有效成分及有效组分进行组方配伍成为新近研究的特点。组分配伍是中药方剂的新形式,它必须要建立标准组分的配伍方法,并根据实验设计确定主要成分,删除有毒组分,还要建立组分剂量配比的方法。其模式有从有效方剂的饮片配伍深入到组分配伍、直接组分配伍及单味药的标准组分配伍,其作用方式是多组分、多靶点、整体综合调节[12]。组分配伍模式将有可能使中药配伍从饮片层次上升到组分层次,并使中医方剂因成分清楚,作用靶点明确,作用环节及机制清楚给中医药带来突破进展。复方组分配比优化方法研究,根据药效指标群寻找最优的复方剂量和比例进行中药新药开发,并研究提出试验设计-非线性建模-多目标优化的三联法(ED-NM-MO三联法)作为中药复方组分配比优化的方法,引入了试验设计领域的前沿方法,具有非线性拟合能力和多目标优化能力,适合复方多药物、多药效指标、非线性,适宜处理复方多自变量、多因变量、非线性的量效函数关系等特点,使三联法成为一种适合复方复杂特征的剂量配比优化方法[13]。中药复方组分配伍的新模式有可能成为中医方剂配伍理论新的继承与创新的延伸。但在今后的研究中,应该注意以中医理论为指导,将中药复方作为一个整体进行研究,中药复方化学研究须与药理研究、临床疗效紧密结合,运用现代科学技术多学科大协作,并注意研究条件的一致性,包括中药的来源、品质和加工制备等各种内在和外部条件的一致性,以保证中药复方研究的重现性和可靠性[14]。
2.6 复方药代动力学与血清药物化学研究
运用药代动力学研究,定性、定量的分析复方配伍后化学成分在体内的吸收、代谢、排泄等变化,能够反映其在体内的作用过程,真正阐明中药配伍后发挥药效的实质基础。任平等[15]研究发现健康志愿者第一次口服川芎汤、川芎芍药汤后血清中阿魏酸的药动学情况,结果表明川芎配伍芍药明显影响血清中的阿魏酸的吸收、分布和排泄。这些研究为从物质基础角度阐明君、臣、佐、使的配伍原理及其科学内涵,揭示组成药物在方剂中的作用及地位奠定了技术基础,使方剂配伍规律研究大为简化。但未经药效学检验的入血成分也可能是无效成分,仅以个别成分的药动学特征代表复方的药动学规律,无法反映复方整体的药动学特征,更难以用来解释方剂的配伍变化规律。中药血清药物化学的方法,是在全面分析复方人血成分、确定复方药效物质的基础上,通过主要药效成分的体内动态、成分间相互作用及消长规律的研究,来科学的诠解复方的配伍规律。含药血清研究方法的出现,使中药复方药理研究不再局限于整体的功能性研究,而可以从细胞、分子、基因水平上对中药复方的作用机制加以研究,该方法已经成功地应用于茵陈蒿汤、六味地黄丸、甘草附子汤等方剂配伍规律的研究。如王喜军等[16]对茵陈蒿汤不同配伍的体外体内样品进行分析比较,检测并鉴定了茵陈蒿汤大鼠血中移行成分21个,其中有8个成分只有在茵陈蒿汤全方配伍的情况下才能被机体吸收,而这8个成分大都具有较强的保肝利胆活性。说明以湿热黄疸为主治证候的茵陈蒿汤口服后,由于配伍的作用,机体选择性吸收具有保肝利胆活性的成分入血发挥药效,达到治疗疾病的目的。
3思考与展望
方剂配伍规律研究是一项可持续的永恒课题,其研究内容和范围非常广泛。国家973计划项目“方剂配伍规律研究”的实施与进展,对方剂配伍规律研究的目标、原则、思路、方法进行了规范与创新,体现出现代方剂配伍规律研究的系统性、复杂性、创新性与独特性,强调“高于传统中医药研究,有别于国外天然药和植物药研究(张伯礼院士语)”,“并强调处理好成分、组分、药物以及与方剂、药效的关系,突出组分配伍的优越性和实用性(李连达院士语)”。但目前对方剂配伍规律研究的思路与方法尚未成熟,笔者在前人研究基础上提出以下思路:①坚持在中医药理论指导下进行方剂配伍规律现代研究,以传统方剂配伍理论为指导,全面综合文献研究、实验结果和临床疗效,充分利用数理化诸学科的交融渗透优势;②方剂配伍规律研究必须走出单一具体方剂研究的局限,如主方加上类方则是一个方剂系列,不同方剂之间在药物组成上有机相联,在主治病证方面同异相关,这才能显示出方剂配伍的规律性;③“整体综合调节”是方剂作用的主要方式,要坚持“方证关联、理法方药统一”的整体研究思路,要用动态整体的思想来指导方剂的配伍和研究;④本着定性判断与定量计算相结合、微观分析与宏观综合相结合、还原论与整体论相结合的原则进行研究;⑤以临床疗效为核心,采用合理的统计学设计,结合对多指标结果综合分析手段,综合分析方剂配伍、化学成分变化与药理效应改变三者间的内在联系,阐明方剂的配伍内涵。
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(收稿日期:2010-02-22)
