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【摘要】黏着斑激酶(focaladhesionkinase,FAK)是一种非受体酪氨酸激酶,参与多种信号途径,与细胞生存、细胞周期调控、黏附、迁移侵袭及血管生成等相关[1]。FAK在许多肿瘤组织中表达增强,包括肺癌、鳞状细胞喉癌、侵袭性结肠癌和乳腺癌、卵巢癌、转移性前列腺癌和恶性黑素瘤等,并参与肿瘤的发生、发展、侵袭、转移。
【关键词】黏着斑激酶;恶性肿瘤
1FAK的结构及其基因定位
FAK是一种非受体型酪氨酸激酶,与酪氨酸激酶2(proline2richtyrosinekinase2,PYK2)及细胞黏着激酶β(cellularadhesionkinaseβ,CAKβ)组成FAK家族[2]。FAK基因定位于人8q24,FAK蛋白由1028个氨基酸组成,分子量125kD,含有3个功能区:带有FERM区的氨基端(N端)、由富含Pro区和黏着斑定位区(focaladhesiontargeting,FAT)组成的羧基端(C端)和激酶区。
2FAK的表达及信号转导机制
FAK基因的564到+47碱基区是其高表达所必须的[3],FAK基因5′端GC富集区有转录因子结合区,包含NFκB和P53结合位点。磷酸化是FAK激活的重要方式。FAK的激活还依赖整合素β胞质区及细胞骨架的完整性[4]。通过N端区靶定的生长因子受体GFRs、C端区的介导黏附的整合素家族介导信号通路。通过与PI3K的p85亚基结合和磷酸化,形成磷脂类PIP2/3和活化的PKB,从而介导生存信号通路。FAK结合Grb2使Tyr925磷酸化致使Grb2/Sos/Ras/ERK通路激活,从而调节增殖和迁移。与p130CAS相互作用结合到C端Pro富含区域从而介导移动。
3FAK相关的信号转导通路及其在恶性肿瘤中的作用机制
AFK与多个信号通道蛋白有联系,如Src家族的蛋白激酶,p130cas,Shc,Grb2以及磷脂酰肌3激酶等。FAK能通过自身磷酸化作用介导整合素激活的信号转导系统,激活Ras2MAPK/STAT1等信号通路[5]。
FAK与细胞的有丝分裂密切相关[6]。FAK能使细胞骨架蛋白重组,介导细胞的生长和黏附。
FAK抑制细胞凋亡[7]。FAK是锚定依赖细胞的生存信号,肿瘤细胞FAK表达受到抑制时,可引起细胞凋亡。癌细胞FAK表达的升高,通过抑制锚定依赖状态下的细胞凋亡而进行不断的生长[8]。FAK的高表达能使细胞外存活信号不断放大,抑制肿瘤细胞失去细胞黏附后的失巢凋亡,促进肿瘤细胞增殖和迁移[9]。
FAK参于肿瘤的血管发生。肿瘤细胞发生血管转移时,首先应与血管内皮细胞发生黏附,然后进入血管发生转移。癌细胞的血管转移与血管内皮细胞局部黏附激活酶pp125FAK的表达有关[10]。FAK还能通过刺激基质金属蛋白酶的分泌,促进肿瘤细胞对基底膜和间质成分的降解,诱导肿瘤血管的形成,使肿瘤更具侵袭性[11]。
FAK与细胞的侵袭、迁移有关。肿瘤细胞的侵袭和迁移与FAK密切关联[12]。黏着斑激酶具有调节细胞与ECM黏附的作用[13]。FAK2Ras2MAPK及FAK2PI23K通路都可对细胞骨架调节重组,从而调节细胞的黏附和迁移。应用FAK抑制剂(抗FAKpY397抗体或FRNK)能显著降低细胞的移动[14]。而Src2FAT,p852FAT,Grb72FAT均可刺激细胞的迁移[15]。
4结论和展望
综上所述,FAK在肿瘤的发生、发展、侵袭转移中起着重要作用,所以可以通过研究FAK的靶向药物,而对人类的多种恶性肿瘤取得突破性的进展。目前已经证实了FAK相关的多条信号转导通路,所以抑制其功能可能可以阻断多条与肿瘤相关的信号通路。但当前尚未建立系统的动物模型,而且FAK不是通过唯一的位点与某特定的蛋白结合,这些问题还有待进一步的研究。
