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[摘要] 甲状腺乳头状癌的治疗预后虽然较好,但是同样具有恶性肿瘤侵袭、转移的生物学特性。MMPs在肿瘤的侵袭、转移过程中发挥了重要的作用,尤其是其家族成员中的MMP-2(基质金属蛋白酶-2或明胶酶)的研究,提示在甲状腺乳头状癌组织中呈高阳性,高水平表达与良性病变有明显的统计学差异。本文结合近年来对MMP-2在甲状腺疾病中研究的国内外报道文献,综述MMP-2在甲状腺乳头状癌的研究状况,展望未来的研究方向。
[关键词] MMP-2;甲状腺乳头状癌;MMP-2表达
[中图分类号] R736.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2010)03(b)-015-02
The research progress of MMP-2 with papillary thyroid carcinoma
HUANG Yong,CHENG Ruochuan
(Department of Gastrointestinal and Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical College,Yunnan Province, Kunming650031, China)
[Abstract] Treatment of prognosis of papillary thyroid carcinoma although the better, but it is also a m alignant tumor invasion and metastasis of biological characteristics .MMPs in tumor invasion and metastasis played an important role, especially its family members of the MMP-2 (matrix metalloproteinase -2 or gelatinase) the study, suggesting that in papillary thyroid carcinoma showed a high positive, high-level expression of benign lesions have statistically significant difference. In recent years with MMP-2 in thyroid diseases studied literature at home and abroad reported an overview of MMP-2 in thyroid papillary carcinoma of the research situation, look to the future research directions.
[Key words] MMP-2;Papillary thyroid carcinoma;The expression of MMP-2
甲状腺是人体最大的内分泌腺体。其功能的重要性不言而喻。随着社会的发展,生活水平和方式的变化,科学技术的进步,对甲状腺疾病的临床研究的不断深入,发现甲状腺的疾病谱也在发生着变化。甲状腺恶性病变的发病率呈上升的趋势,甲状腺癌又以乳头状癌(PTC)多见,占80%左右。虽说甲状腺乳头状癌的预后较好,但是甲状腺癌和其他肿瘤一样,也有侵袭、转移的特性。对肿瘤转移因子的研究从来就没有中断过。MMPs (基质金属蛋白酶家族)的研究也是其中的热点之一,尤其是其家族中的MMP-2(明胶酶),因其具有降解细胞外基质(ECM),引起肿瘤转移的能力,故在甲状腺乳头状癌中的研究也是颇多,现综述如下:
1 MMPs家族
基质金属蛋白酶(marix metalloproteinases,MMPs)是一组由结缔组织细胞分泌的,参与细胞外基质降解的Zn2+依赖性的蛋白酶家族[1] 。1962年,MMPs 家族第一个成员胶原酶(collagenase)在处于变形期的蝌蚪尾部组织中被发现,到目前已发现20余种,其中MMP-25和MMP-26是近年来发现的[2-3]。根据其作用底物的不同将其分为五类:第一类,间质胶原酶类,可降解间质胶原(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原),包括MMP-1、8、13、18。第二类,明胶酶类(又叫Ⅵ型胶原酶),可降解基底膜Ⅳ型胶原和变性的间质胶原(明胶),包括MMP-2、9。第三类,包括MMP-3、7、10,基质分解素类,可降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白和Ⅳ型胶原。第四类为弹性蛋白酶类,包括MMP-11、12、19、20。第五类是膜型基质金属蛋白酶,包括MMP-14、15、16、17、21,具有激活MMP-2酶原(proMMP-2),降解细胞外基质的功效[4]。
2 MMP-2
MMPs导致肿瘤侵袭与转移的具体的作用机制目前还不清楚。可能与以下过程有关,①降解并重构ECM。②调节肿瘤细胞与基底膜的黏附。③促进新生肿瘤血管的生成。④激活其他促肿瘤细胞生长因子, MMPs与其他组织因子之间可以相互激活,从而促进肿瘤侵袭转移[5]。MMP-2称为胶原酶(或明胶酶),人类MMP-2基因位于染色体16q21,基因总长27 Kb,由13个外显子和12个内含子组成。MMP-2是一种非糖化的明胶酶,分子量为72 KD。其肽链一般含有三个结构域,即,①信号肽结构域,指导该酶从细胞分泌后的定位;② 前肽结构域,维持酶蛋白稳定,在激活过程中,会水解掉此结构域;③催化结构域,对酶的催化活性起调节作用。大量研究表明,MMP-2不仅由肿瘤细胞产生,正常的间质细胞也可产生。正常基底膜由Ⅳ型胶原等成分构成,为一致密的网状结构,固有细胞不能通过。MMP-2作为胶原酶,依其生物学特性,就有降解基底膜和细胞外基质的作用。另外,有学者[6] 应用免疫组化S-P法检测甲状腺乳头状癌组织中MMP-2的表达和微血管密度研究,认为MMP-2与肿瘤新生血管生成密切相关。 恶性肿瘤的无限侵袭性生长,必须依赖于持续和广泛的新生血管形成,为肿瘤提供营养和带走代谢产物。由于肿瘤新生血管结构不完整,通透性高,为肿瘤细胞的转移提供有利的条件。Fang J等[7]证实在肿瘤结节内新生血管形成的早期,MMP-2起着相当重要的作用。
3 MMP-2与甲状腺乳头状癌
肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞与肿瘤基质成分共同参与的主动过程。Liotta LA等[8]把这一过程概括为三个步骤:肿瘤细胞与细胞外基质的黏附;肿瘤细胞释放或诱导释放蛋白水解酶,降解细胞外基质;降解区域的肿瘤细胞在趋化因子的引导下转移。肿瘤细胞在浸润和转移时,只要基底膜和细胞外基质完整,就可以起到阻挡作用。如果基底膜完整性遭到破坏就被认为是恶性肿瘤侵袭开始的一个标志。而大量的研究显示,在甲状腺乳头状癌组织中,MMP-2就呈现出高表达状态。江现强等[9]的研究找到了MMP-2的表达位置,采用免疫组化S-P二步法检测甲状腺癌组织、癌旁组织、良性病变,发现MMP-2的表达部位为细胞质及肿瘤间质。在癌灶中的阳性表达为片状或颗粒状黄染,核大蓝染边界清。同样MMP-2在癌组织中的表达明显高于其他两种组织。万正东等[10]采用免疫组化S-P法检测甲状腺术后患者的标本,区分为恶性、良性,以及包块的大小,包膜的侵犯程度,淋巴结的转移情况等。发现MMP-2在甲状腺癌中的表达远高于良性病变。并从此试验研究发现MMP-2、7在有包膜浸润、淋巴结转移的甲状腺乳头状癌组织中表达的阳性率较高。说明 MMP-2、7在肿瘤的浸润、转移时有较大的相关性,而且有判断病变性质的作用。其他很多的研究[11]MMP-2在甲状腺癌中的表达明显高于甲状腺腺瘤,且甲状腺癌患者中有淋巴结转移组MMP-2的表达明显高于无淋巴结转移组。众多的研究结论证实了MMP-2在PTC的组织表达肯定性及表达情况。于华众等[12]采用明胶酶谱法测定甲状腺癌患者血浆MMP-2和MMP-9活性。发现淋巴结转移组的血浆MMP-2和MM-9活性明显高于无淋巴结转移组;包膜及包膜外浸润组的血浆MMP-2和MMP-9活性明显高于包膜内浸润组;而肿瘤直径的大小与MMP-2、9的血浆活性无明显差异。此实验再次提示,活化的MMP-2和MMP-9活性与PTC的浸润与转移明显相关,且血浆在术前即可取得,是对术前判断病情的重要指标。周少飞等[13]采用酶联免疫吸附法测定甲状腺患者术前的血清MMP-2、9的水平,依术后病检分组,发现甲状腺癌组的水平明显高于良性组和健康对照组。外周血检测MMP-2水平为研究其与PTC关系提供了一种新的方法。
4 MMP-2与其他疾病
由于MMPs的生物学特性,MMP-2在其他肿瘤病变中也呈现出了与PTC相同的表达,即在癌组织中的表达水平明显高于癌旁组织和健康组织[14-17]。另外MMP-2的血清水平的表达水平在慢性肝病、结缔组织病、急性心肌梗死、多囊肾病、急性胰腺炎、急性肾小球肾炎、原发性高血压、腰椎间盘退化等疾病时都会有升高的表达。目前的许多研究也发现,MMP-2-1306CC基因型者易患肺癌、胃癌、乳腺癌、食管癌和大肠癌等[14-16]。这些结果均表明MMP-2基因的多态性可能是普遍性的肿瘤易感性因素[18]。但目前对于MMP-2基因多态性还不是完全了解,有待于进一步完善。以上文献提示MMP-2的表达没有特异性。
综上所述,MMP-2在肿瘤的侵袭和转移时发挥了重要作用,而且是个重要的因子。其在组织中的表达差异是肯定的,目前对其研究主要是在甲状腺组织中的表达,标本需手术方可取得,对于甲状腺癌的综合治疗呈滞后性。血清标本术前就可取得,有预前性,但这方面研究较少,而且混淆因素较多,在外周血中的表达缺乏特异性,检测时需要一个纳入标准。在排外了各项干扰因素的前提下,研究MMP-2与PTC不同阶段的水平变化是未来的一种尝试,并可以用于临床指导。
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(收稿日期:2010-02-03)
