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[摘要] 抑郁症是精神障碍的一种表现类型，其病因尚不明确，但有大量资料提示抑郁症与生物因素、遗传因素及社会心理因素密切相关。中枢单胺类神经递质的变化和相应受体的改变以及神经内分泌失调等可能与抑郁症的发生和发展有关。而一氧化氮（NO）作为神经系统重要的信使分子和神经递质可能在抑郁症的发病机制和病程中起重要作用。作者从NO与神经递质的关系、NO与神经内分泌的关系、NO信号传导通路的相关物质以及NO的双向作用等方面，对NO在抑郁症发病机制中的作用进行综述，以期为进一步研究NO与抑郁症的关系奠定理论基础。
［关键词］ 抑郁症； 一氧化氮； 一氧化氮合酶； N-甲基-D-天冬氨酸受体； 环磷酸鸟苷； 文献综述
［中图分类号］ R749.4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7562（2011）01-0104-04
doi:10.3969/j.issn.1671-7562.2011.01.省略
［通信作者］ 张建军 E-mail： zjj59@163.com
一氧化氮（nitric oxide， NO）是一种气态小分子，不稳定，有毒性。在无污染的大气环境中以极低的含量存在。当NO被提及时，人们常常与环境污染、汽车尾气、酸雨等相联系，然而这种氮气烧燃后产生的最常见、最简单的空气污染物，却是哺乳动物细胞间传递信息的物质,是一种参与机体生理功能调节和机制保护的重要生物活性因子。NO是身体中对健康最重要的化学分子之一，在各种生化过程中起着关键的作用，具有显著的生理调节功能;它还参与体内众多的生理和病理过程，是一种新型的神经元信使［1］。
1 NO的生物学合成过程
NO由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸（L-Arg）而成。突触前部位释放的兴奋性氨基酸如谷氨酸（Glu）与突触后膜的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合，激活Ca2+通道，引起膜的去极化和Ca2+内流。Ca2+结合钙调蛋白CaM，激活NOS，催化L-Arg氧化生成NO和瓜氨酸。NO通过细胞膜激活临近突触前后部位的鸟苷酸环化酶（sGC），并与Fe结合，活化后催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP）。在神经系统中cGMP水平与兴奋性神经传导有密切关系。
研究发现，一方面Glu可通过神经细胞中NMDA受体的激活，引起细胞Ca2+浓度提高，活化NOS产生NO；另一方面NO在NMDA受体兴奋过程中起一种负反馈作用，细胞内NO增多后，它又可通过扩散方式作用于突触后膜的NMDA受体，抑制其活性，发挥作用［2］。NO通过作用于靶分子sGC生成cGMP，而cGMP可参与多种细胞内功能的调节。这样，NMDA受体-NO-cGMP就形成了一种作用广泛的特殊信号转导系统。
2 NO与抑郁症的发病机制假说
抑郁症的发病机制尚未明确，学者们认为可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。一般认为，生物因素构成了发病因素或倾向，心理社会因素往往起到“触发媒介”的作用。中枢神经递质的变化、相应受体的改变、神经内分泌失调、神经突触可塑性的损害等可能与抑郁症的发生发展有关［3］。
1988年Garthwaite等［4］提出NO可能作为一种信息传递物质在中枢神经系统起作用，之后便引起了广大神经科学研究者的关注。近年来的研究发现，NO参与脑内许多生理功能作用，参与包括学习、记忆在内的多种生理过程，并且具有调节脑血流的作用。NO作为一种神经信号的传递物质，可以促进脑部的血流量，并可能与脑细胞的发育、脑细胞的学习和记忆过程、后脑垂体激素如血管加压素和催产素的分泌、保护脑细胞避免毒物的攻击及脑缺血时调整脑血供应等有关。目前发现，慢性应激致抑郁症脑损害的过程中可能也有NO的参与［5］。所以NO作为神经系统重要的信使分子和神经递质可能在抑郁症的发病机制和病程中起重要作用。
2.1 NO与中枢单胺类神经递质的关系
NOS抑制剂能阻断NMDA受体介导的神经递质从大脑皮质或纹状体突触中释放，由此提供了NO在神经递质释放中的作用的证据。研究显示［6］，在大脑的某些部位NO可参与去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）释放的调节：在基底前脑生理状态下NO生成并参与Ach释放的调节；在海马，NO的供体羟基可促进NE及Ach的释放；在纹状体，NO可促进DA的释放；另外NO还参与谷氨酸或NE对下丘脑生长激素释放刺激因子（GHRA）释放的刺激作用和γ-氨基丁酸（GABA）对它们的抑制作用。van Amsterdam等［7］研究发现，抑郁症与参与NE、DA生物合成的重要辅酶四氢生物喋呤（THB）含量下降有密切关联，而THB同时控制着NO的生物合成并可增强NOS的活性表达。
因此NO作为中枢神经递质、神经调质和信使分子，很有可能参与了抑郁症的发生和发展的神经生物改变过程并起到很重要的作用。
2.2 NO与HPA轴的关系
HPA轴功能亢进是导致抑郁障碍的重要机制之一，而NO可以通过对促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的调节来影响HPA轴的正常功能。有研究认为，抑郁症患者HPA轴功能异常，从而影响体内存在着的Glu-NMDA受体-Ca2+-NO路径，抑制NOS，降低NO浓度［8］。
在下丘脑控制HPA轴活性的神经元中有NOS的存在，表明NO和HPA轴相关的下丘脑神经肽如CRH和精氨酸加压素（AVP）之间可能有功能上的联系。有研究发现，在视旁核（PVN）神经细胞中NOS与CRH不能共同表达。有学者认为，NO抑制CRH的分泌释放，NO减少促进CRH的释放，当然也有相反的报道。无论是抑制还是刺激，NO是可以通过对CRH的调节而影响HPA轴的正常功能的。有研究表明，NO抑制HPA轴活性，不仅如此，NO是HPA神经内分泌功能的重要调节因子，对生长激素释放激素（GnRH）、生长激素释放抑制激素（GnIH）等的分泌释放都有调节作用［9］，而生长抑素（SS）作为抑郁症的状态性指标其脑脊液含量与抑郁程度呈明显负相关［10］。从以上结果可以提出假设：中枢神经系统的cNOS活性受一定因素影响下降，NO减少而CHR释放增加促使HPA轴功能亢进，并使下丘脑一些激素分泌异常，从而产生相应的抑郁症状。
由于不同研究采用的动物模型及具体的实验条件不同，NO对HPA轴的不同水平的影响可能是不同的，自然有可能导致研究结果的不同。NO究竟是刺激还是抑制HPA轴，还有待进一步研究。
NO除调节部分中枢单胺类神经递质的释放、影响HPA功能外，还参与其他方面的作用而或多或少地与抑郁症相关联。有研究发现，抑郁症患者存在神经递质（去甲肾上腺素和GABA）的异常［11］，而NO参与去甲肾上腺素对下丘脑生长激素释放刺激因子（GHRH）释放的刺激作用和GABA对它们的抑制作用。
3 NMDA-NO-cGMP通路与抑郁症
NO在体内的生物学合成过程形成了一条通路，即（Glu）-NMDA受体-NOS-NO-cGMP，存在于此条通路上能够影响NO生成含量的许多物质都可能在抑郁症发病及药物治疗中起作用。
实验研究表明，NMDA受体拮抗剂以及能减少NMDA受体传递的化合物显示出抗抑郁性质［12］；有报道抗抑郁剂能减少NMDA受体的结合、表达和作用［13］；而且，最近的研究显示，氟西汀和地昔帕明在临床相关浓度范围内能抑制NMDA受体［14］。
NO的产生和NMDA受体复合体之间，以及与NMDA受体拮抗剂的抗抑郁样作用之间的关系已经引起大家来研究NOS抑制剂的抗抑郁作用。NOS分为神经元型NOS（nNOS）、内皮型NOS（eNOS）和诱导型NOS（iNOS）3种，其中nNOS和iNOS因产生过量的NO而具有神经毒作用，慢性应激引起NMDA受体过度激活，使海马nNOS和iNOS表达显著升高，导致抑郁发生［15］。NOS抑制剂在小鼠强迫游泳实验中的抗抑郁作用也已经被证实［16-17］。而且还有报道，在小鼠强迫游泳实验中，给予NOS抑制剂能增强5-HT再摄取抑制剂的作用。
越来越多的证据支持这样的假说，即NO合成受到抑制，以及随后的cGMP浓度的降低，可能产生抗抑郁样作用。例如，有报道给予亚甲蓝（一种鸟苷酸环化酶抑制剂），能减少强迫游泳小鼠的不动时间，而且特异性鸟苷酸环化酶活性抑制剂1H-（1，2，4）-oxodiazolo（4，3-a）quinoxalin-1-one（ODQ）也能减少强迫游泳小鼠的不动时间［17-18］。NOS抑制剂在对自主活动没有作用的剂量下具有抗抑郁样作用，这种作用在与NO前体L-Arg复合给药时被之逆转［19］。L-Arg在强迫游泳实验中随剂量具有U-形曲线作用，剂量从30、100到1 000 mg・kg-1，低剂量和高剂量对不动时间没有影响，中剂量能明显减少不动时间［20］。CUMS大鼠海马nNOS和iNOS表达显著升高，且NOS抑制剂L-NAME可以逆转CUMS所引起的抑郁样行为变化［15］。最近研究表明，CUMS引起海马NPY表达下降，NOS表达升高，NO过量产生，导致抑郁发生；而NPY通过NPY-Y1受体抑制NOS的过量表达是NPY抗抑郁的一个重要途径［21］。
抗抑郁疗法的单胺学说认为，很多药物包括文拉法辛，具有双重再摄取抑制作用。有趣的是文拉法辛的抗抑郁作用能被西地那非，一种5型磷酸二酯抑制剂所逆转［22］。这意味着文拉法辛在强迫游泳中的抗抑郁作用很可能被cGMP所减轻。因为细胞内的cGMP浓度不仅受sGC调节，而且受PDE5的调节，它催化第二信使cAMP（环磷酸腺苷）或cGMP的水解反应而分别生成AMP和GMP。NO诱导cGMP信号的持续时间和强度由PDE5的活性决定。PDE5在不同脑区均有表达，特别是在小脑的浦肯野细胞层：小脑皮质，介于浅表分子层与深部的颗粒层之间，和海马的锥体神经元［23］。还有研究表明，电针“百会”“印堂”穴能够提高抑郁模型大鼠海马区nNOS的表达水平，同时提高海马中cGMP的含量，维持NO-cGMP信号通路的信号传递功能，从而起到抗抑郁作用［24］。
4 NO对抑郁症的双向作用
生物体内NO表现出两重性：在生理状态下，L-Arg经细胞内原生型NOS途径生成低浓度的NO，发挥信号传递、维持血管张力等生理作用；在病理条件下则通过激活诱生型NOS持续产生大量NO，由此途径生成的NO往往表现为细胞毒性作用。即适量的NO具有明显的神经保护作用，但过量NO则具有神经毒性作用［25］。因此NO既是体内的一种必不可少的信息分子，又具有细胞毒作用。大量实验证实，NO对维持正常的学习记忆功能是必需的，而高水平的NO往往引起细胞和组织的损害。此外,过量的NO导致神经元活动依赖性核基因调控与海马突触可塑性异常,损伤DNA,抑制核酸和蛋白的合成,减少三磷酸腺苷的产生,进而影响动物行为、学习、记忆等功能［26］。
NO与抑郁症的关系也同样存在双重性，一方面能够抗抑郁，另一方面具有抑制作用［27］。NO的抑制作用可能是激活了可溶性sGC并形成cGMP，因为这种酶的一个特异性抑制剂能产生抗抑郁作用。抑郁症患者血浆NO浓度与抑郁症状严重程度显著相关,且有可能成为临床评估抑郁症状严重度以及抗抑郁治疗疗效的生物学指标［26］。当然,抑郁发生时NO的大量产生,会产生血管扩张作用,使得脑血流量增加,对于神经元的存活是有益的,然而抑郁症的发生是机体神经内分泌及免疫等多方面调节失衡的结果［28］。所以，大脑中的NO浓度有一个临界水平，当高于这个临界水平时NO发挥它的抑制作用，而当低于这个临界水平时NO发挥抗抑郁作用。在这两个矛盾作用之间存在一个持续的平衡。
综上所述，NO在中枢神经系统发挥着重要的中枢调节作用。NO通路的药理学处理被认为是中枢神经疾病的一种新的治疗方法［29］。目前国内外对NO及其传导通路中的相关物质在抑郁症中所起作用的研究很多，但仍无定论。而且NO及其传导通路中的相关物质在抑郁症的发病机制和症状中如何发挥其神经生物调节功能至今尚不清楚。现有研究只从抑郁症患者NO异常推论NO与抑郁症症状存在联系，而未从病因和严重程度等方面研究与NO的相关性。NO在抑郁症的发生发展中所起的作用还有待今后进一步实验研究加以探寻，并以此开辟新的治疗途径。
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