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【摘要】 目的：通过对三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤的研究，探索对难治性多发性骨髓瘤患者的有效治疗方法。方法：应用三氧化二砷10毫克/天，连用25天, 两个疗程后评估疗效。结果：11例难治性多发性骨髓瘤患者应用三氧化二砷治疗，取得72.7%的总有效率，不良反应少且能耐受。结论：三氧化二砷是治疗难治性多发性骨髓瘤的较好选择，可供临床采用。
【关题词】三氧化二砷；难治性多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤(MM)是B淋巴细胞恶性增生性疾病，约占造血系统肿瘤的10%，虽然应用联合化疗已使患者生存时间延长至数年，但是迄今仍是无法彻底治愈的疾病。一些患者经多次化疗后出现耐药性或复发，成为难治性病例。为了改善患者的生存质量及延长寿命，我院自2005年12月~20010年10月应用三氧化二砷治疗多发性骨髓瘤11例。现将结果报道如下。
一、资料与方法
1. 一般资料
选取2005年12月～2010年10月我院确诊的11例多发性骨髓瘤患者，所有患者均符合国内诊断标准［1］。其中男7例，女4例，年龄47~76岁，中位年龄62岁；I克G型8例、I克A型2例、λ轻链1例；骨髓浆细胞比例17%~58%，X线检查溶骨性破坏9例，其中合并病理性骨折4例，正常2例，肾功能损害1例。所有病例均在2年以上，先后应用MP（马法兰，泼尼松）、VAD（长春新碱，阿霉素，地塞米松）、COMP/VBAP（环磷酰胺、长春新碱、马法兰、地塞米松/长春新碱、卡氮芥、阿霉素、泼尼松）等方案及联合沙利度胺，疾病初期达缓解或完全缓解，但最终复发并对原诱导方案不敏感，成为难治病例。
2. 治疗方法
对11例患者均给予三氧化二砷（As2O3北京双鹭药业10毫克/支）10毫克，连用25天，35天为一周期，同期应用维生素C 1毫克/天。患者常规给予沙利度胺200~300毫克/天，每日分2次口服，按时应用二磷酸盐。2个疗程后评估疗效。
3．观察指标
治疗前后血常规、血沉、肝肾功能、血清钙、免疫球蛋白、蛋白电泳、总蛋白和白蛋白、球蛋白、尿常规、尿本周氏蛋白、尿微球蛋白，尿微白蛋白、骨骼X线、骨髓象等。
4．疗效判定
根据《血液病诊断及疗效标准》第三版的标准判定疗效，分为显效、进步、无效，总有效率(显效+进步)［1］。
二、结果
1. 疗效
11例患者均在2个疗程后进行评价。部分缓解3例，进步5例，无效3例，总有效率为72.7%。病情改善评估以客观和主观指标结合，如免疫球蛋白下降50%以上，骨髓浆细胞水平明显下降，血沉、C反应蛋白、β2微球蛋白下降，白蛋白恢复，及血常规三系细胞改善，以血红蛋白改善明显，由（82.4±10.4）克/升至（93.3±12.7）克/升；患者自觉乏力、骨疼、胸闷症状改善和消失的占81.8%（9/11）。所有患者2个疗程后给予VAD或MP方案化疗，减少耐药和复发机会。
2. 不良反应
不良反应表现在纳差、乏力、便秘，经适当处置后均能耐受，未影响继续治疗；一例患者出现皮疹，经给予抗过敏治疗后症状消失，1例出现3级血液学毒性反应（白细胞减少），未观察到3级非血液学（尤其是心脏）毒性反应发生，短期粒细胞集落刺激因子及加强防护治疗后改善。
三、讨论
多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白，与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨性改变。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4~6年。难治原因与发病机制复杂多样，原发或继发耐药、并发症多，患者对治疗的耐受性差、疾病早期难以发现，容易漏诊。由于存在耐药性的问题，因此形成了复发和难治性多发性骨髓瘤。干细胞移植虽然能提高部分患者的临床疗效，改善其生存率，但是大多数患者系老年人，不适宜移植或经济条件限制不能施行移植。
上世纪70年代，中国学者应用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病获得巨大成功。研究发现，三氧化二砷可以通过激活多种分子机制引起细胞凋亡、抑制新生血管形成并刺激机体的免疫应答［2］。临床前期资料表明，三氧化二砷对骨髓瘤细胞具有免疫调节作用，可能是通过增强淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK细胞）介导的CD38和CD54分子死亡完成的，体外及体内试验均表明，线粒体是三氧化二砷作用的主要细胞内靶器官；此外，研究还发现三氧化二砷可以直接作用于骨髓微环境，减少骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间的黏附［3］。阻止黏附的骨髓瘤细胞增殖，在抑制骨髓瘤细胞黏附的同时释放IL-6和血管内皮生长因子。维生素C可以通过降低细胞内谷胱苷肽浓度而增强三氧化二砷的作用［4］。
基于上述观察结果，研究者将三氧化二砷用于临床治疗进展期的难治性多发性骨髓瘤患者。多个研究提示三氧化二砷单药治疗晚期高危的复发或难治性多发性骨髓瘤患者具有一定疗效。目前，三氧化二砷作为特殊药物已经被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤。将三氧化二砷与维生素C、地塞米松及其他化疗药物联用可以增强砷剂对骨髓瘤细胞的作用。
本组11例难治性多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷治疗，有效率达72.7%，显示具有较好疗效，不良反应少且能耐受，适合病情较重，对多种化疗方案耐药，因经济或年龄不能采用硼替佐米和造血干细胞移植的患者。
参考文献
［1］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京：科学出版社，2007：232-235.
［2］ Bahlis NJ，MeCafferty-Gred J，Jordan-McMurry I，et a1．Feasibility and eorrelate8 of arsenic trioxide combined with ascerbic acid-Mediated depletion of intmceHular ghtathione for the treatment ofrelapsed／refractory multiple myeloma．Clin Cancer Res，2002，8：3658-3668．
［3］ Deaglio S，Canella D，Baj G，et a1．Evidence of an immunolagic mechanism behind the therapeutical effexts of arsenic trioxide(As203)on myeloma cells．Leuk Res，2001，25：227-235．
［4］ 马军，王建祥.造血系统疾病临床诊疗规范教程[M].北京：北京大学医学出版社，2009：302．
