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[摘要] 目的 研究阿托伐他汀对心房快速起搏犬心房电重构的影响。方法 18只犬分为假手术组、对照组和治疗组。对照组和治疗组心房快速起搏8周,治疗组给予每日阿托伐他汀2mg/kg。术前及术后8周测定心房有效不应期(AERP)离散度、心房内传导时间、心房肌传导速度。结果 起搏8周后,与对照组比较,治疗组AERP离散度减小,心房内传导时间缩短,心房肌传导速度加快。结论 阿托伐他汀减轻快速心房起搏犬AERP离散,改善心房电重构。
[关键词] 阿托伐他汀;犬;电重构
[中图分类号] R541.7+5[文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2009)36-13-03
Effect of Atorvastatin on Atrial Electrical Remodeling in Rapid Atrial Pacing Dog
DU Song1 LUO Ping1YUAN Fang1ZHANG Pu2
1.Department of Cardiology,Henan Provincial People’s Hospital,Zhengzhou 450003,China;2.Department of Cardiology,the Fifth Affiliated Hospital of Zhenzhou University,Zhengzhou 450003,China
[Abstract] Objective To investigate the effects of Atorvastatin on atrial electrical remodeling in rapid atrial pacing dogs. Methods Eighteen dogs were devided into sham operation group,control group and Atorvastatin treatment group. The dog atria of control group and treatment group were rapidly paced for eight weeks. The treatment group was given Atorvastatin 2mg/kg each day. Before operation and after eight-week pacing,the artial effective refractory period(AERP) dispersion(AERPd), intra-atrial conduction time and atrial muscle conduction velocity were measured in each group. Results After eight- week rapid atrial pacing,the AERPd was significantly decreased,the intra-atrial conduction time was shortened and the atrial muscle conduction velocity was significantly increased in the treatment group compared with control group. Conclusion Atorvastatin can decrease AERPd and improve the atrial electrical remodeling.
[Key words] Atorvastatin;Dog;Electrical remodeling
心房纤颤(房颤)是临床常见的心律失常之一,随着近年射频消融治疗房颤技术的应用,房颤的基础及临床研究已成为心律失常方面的一个热点。研究发现,房颤的频繁发作会导致心房发生电重构和组织重构,从而使房颤易于复发及维持。电重构包括心房有效不应期缩短、房内及房间传导延迟、频率适应性下降,组织重构包括心房肌细胞肥大、心房纤维化,改善或逆转心房的重构可能会减少房颤的发生。他汀类药物最初应用于临床是降低胆固醇的生成,但近年研究发现他汀类药物具有降脂之外的作用,如抗炎、抗氧化、抗纤维化、促进一氧化氮合成等。本研究旨在探讨阿托伐他汀治疗对快速心房起搏犬的心房电重构的影响,从而为房颤的治疗提供新的思路。
1材料和方法
1.1实验分组
18只健康成年犬,均为雄性,体重16～30kg,购自郑州大学实验动物中心,随机分为三组:假手术组、对照组及治疗组,每组6只。
1.2模型制作
5%戊巴比妥钠注射液20mg/kg静脉注射行基础麻醉,随之2.5mg/(kg・h)维持麻醉,气管插管,接麻醉呼吸机(KTH-3型多功能呼吸机,浙江绍兴三五仪表厂),调节氧流量4～6L/min,潮气量10mL/kg,呼吸压力0～2kpa。开胸后在犬左右心房各缝植4对电极,起搏电极固定于右心耳,假手术组不予起搏,对照组及治疗组连接AOO型起搏器,起搏频率450次/min。
1.3药物治疗
治疗组起搏前给予阿托伐他汀(大连辉瑞制药有限公司生产)2mg/kg・d持续8周。
1.4指标测定
阿托品0.04mg/kg静脉注射和普奈洛尔0.03mg/kg静脉注射,之后阿托品以0.007mg/(kg・h),普奈洛尔以0.04mg/(kg・h)维持,阻断自主神经后,分别以350ms和250ms基础周长程控刺激测定心房有效不应期(AERP),(AERP350-AERP250)/100ms作为AERP频率适应性判断指标,AERP离散度(AERPd)=AERPmax -AERPmin。高位右心房电极350ms基础周长S1S1起搏,记录刺激信号至低位左心房电极A波起点时间为房间传导时间,刺激信号至低位右心房电极A波起点时间为右心房房内传导时间,除以电极对间距离计算右心房心肌传导速度,同理测定左心房房内传导时间和左心房心肌传导速度。基础周长100ms S1S1短阵快速刺激10次,记录房颤诱发次数及持续时间,以房颤持续时间>15min为诱发持续性房颤成功,如果房颤发作时间超过30min不能自行终止,则给予左心耳、右心耳钳夹,心房超速抑制或电转复。
1.5统计学处理
计量资料以均数±标准差(χ±s)表示,组间比较采用t检验,计数资料采用χ2检验,P
3讨论
近年研究[1]显示:房颤反复发作会引起心房重构,包括电重构与组织重构,电重构是指房颤的反复发作或连续电刺激所导致的心房肌有效不应期进行性缩短,离散度增加,频率适应性下降、消失或反向变化等。心房电重构的后果是使房颤趋向于一种自我维持的状态,即所谓房颤引发房颤(AF begets AF)。心房电重构在房颤维持机制中的作用究竟是一种现象,抑或是房颤维持的关键,目前尚未完全阐明。
研究[2]显示:ACE抑制剂或ARB类药物可明显减轻心房电重构,从而减少房颤的发作。因此,改善心房的电重构可能减少房颤的发作及维持。
他汀类药物的研究提示他汀具有广泛的及未知的降脂之外的作用。Young等[3]对449例冠状动脉疾病患者随访5年,发现他汀类药物可以减少心房颤动的发生,而其他降脂药物没有这种作用。有资料[4]显示他汀类药物能减少房颤的发作次数,具体机制尚不清楚,可能与减轻心房的炎症反应从而改善心房的组织重构有关。关于他汀类药物对心房电重构的影响目前报道尚不多见。Kumagai等应用犬无菌性心包炎模型研究显示,阿托伐他汀可以预防与炎症相关的心房电生理和结构改变,降低房颤的发生[5]。
我们的研究结果提示:阿托伐他汀治疗8周能减轻心房快速起搏犬的心房有效不应期离散,增加心房肌传导速度,改善心房内及心房间的传导,从而减少了房颤的诱发及平均持续时间。
阿托伐他汀减轻心房电重构的具体机制尚不清楚,Shiroshita等[6]研究发现预先应用辛伐他汀可以抑制心动过速相关的电重构,但是抗氧化剂维生素C和维生素E并不能抑制电重构,说明抗氧化作用可能不是他汀类药物改善电重构的机制。已证实房颤时心房肌细胞短暂外向钾电流明显减弱,L型钙通道表达明显减少,导致细胞内钙超载,激活钙离子依赖的蛋白激酶及磷酸激酶,介导细胞的氧化及炎症过程,参与心房电重构。另外最近有研究[7]发现基质金属蛋白酶在房颤犬心房重构中有重要作用。我们推测他汀类药物可能通过影响K+,Ca2+通道或基质金属蛋白酶活性,从而影响心房电重构,但具体途径和机制目前尚未清楚。另外,在临床试验中他汀类药物能否起到与动物实验相同的结果目前尚不明确,因此有必要在这些方面进行详细地研究。
[参考文献]
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[6] Shiroshita-Takeshita A,Schram G,Lavoie J,et al. Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial- tachycardia remodeling in dogs[J]. Circulation,2004,110(16):2313- 2319.
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(收稿日期:2009-08-13)
