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【摘要】 综述治疗支气管哮喘药物近年来的应用。对治疗支气管哮喘药物的临床应用进行分析。新型抗哮喘药物的临床使用具有疗效好,不良反应少的特点。随着对哮喘发病机制的不断深入、新型药物的不断开发,哮喘治疗已取得了很大进展,显示了良好的前景。
【关键词】哮喘;治疗;进展
【中图分类号】R562.2+5
【文献标识码】A
【文章编号】1814-8824(2009)-11-0036-03
支气管哮喘是常见的呼吸系统疾病,近10年来许多国家的患病率都有上升趋势[1],是严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一。因此治疗哮喘显得尤为重要,本文对临床治疗哮喘的药物综述如下。
目前抗哮喘药物分为三大类及其他类:即消除非特异性炎症药物、抑制过敏介质释放药物、支气管舒张剂及其他类[2]。
1 消除非特异性炎症药
糖皮质激素是最有效的消除气道非特异性炎症药物,仍是目前最有效的抗炎药,作用机制是:阻止炎症细胞特别是嗜酸细胞的趋化和激活;抑制细胞因子的生成;干扰碳四烯酸的代谢;抑制白三烯和前列腺素炎症介质的合成与释放;减少微血管渗漏;增加气管平滑肌对β2激动剂的反应性[2-3]。其给药途径包括吸入、口服和静脉。应用激素的不良反应大,故全身用药主要用于急性或重症哮喘的发作。吸入型糖皮质激素是慢性持续性哮喘治疗的首选药物。许多研究证实它们对改善肺功能减轻气道高反应性、减少发作频率、减低症状的严重程度及提高生活质量均有效。常用的吸入药物有:布地奈德(BUD)、丙酸倍氯米松(BDP)、丙酸氟替卡松(FP)、曲安奈德、糠酸莫米松(MF)等。目前吸入糖皮质激素的发展方向:一个是改变分子结构,提高与糖皮质激素受体的亲和力,另一个是用气雾剂方式将更多药物运送到发生炎症的大小气道,或可以吸入在局部就可以代谢的软激素(如环索奈德)。环索奈德(ciclesonide)是新一代糖皮质激素吸入剂,它本身是以无活性的药物前体形式存在,到达肺部经肺内酯酶分解激活才具有抗炎活性。该药的非活性部分能与血浆蛋白结合并被肝脏有效清除,故毒副作用极低。与布地奈德相比,环索奈德每晚给药1次能够改善哮喘症状和病人早上肺功能[4]。早期吸入激素不仅改善症状,还可以改善哮喘的长期预后,防止肺功能的进一步恶化,且能使部分患者逆转哮喘的自然病程[5]。长期口服或胃肠外给予糖皮质激素的全身性不良反应包括骨质疏松、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、白内障、青光眼、肥胖、皮肤变薄进而导致皮肤紫纹的出现及肌无力等。吸入型糖皮质激素不良反应较少,主要有咳嗽、声音嘶哑、口咽部念珠菌感染等。在吸入药物后用水嗽口以及使用储雾罐可预防口咽部念珠菌感染。目前的证据表明:吸入量低于500ug丙酸倍氯米松或其他等效剂量药物,对成人不会有全身不良反应,但个别患者在使用小剂量时,也可能出现全身不良反应[6]。
2 抑制过敏介质释放药物
2.1 白三烯受体拮抗剂 白三烯是花生四烯酸的代谢产物之一,是白细胞重要的趋化剂和激动剂,是哮喘发病机制中最重要的炎症介质之一。可引起气道平滑肌收缩,增加血管通透性,增强黏膜分泌,促进炎症细胞如嗜酸性粒细胞在气道的聚集,并能促进气道结构细胞的增殖从而参与重塑。白三烯受体拮抗剂能在一定程度上影响和克服这些现理变化,从而达到控制哮喘的目的。常用的有:孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通等。这类药物可以改善肺功能、降低对β肾上腺素能激动剂的需求。对中、重度持续性哮喘患者,加用白三烯受体拮抗剂,可更好地控制炎症。大量临床实验证实,哮喘患者长期服用该药,症状明显减轻,肺功能得到改善,且安全性良好[7]。资料显示,白三烯受体拮抗剂与中等剂量吸入激素比较,控制哮喘症状和改善肺功能的作用不如后者,不能取代激素。作为联合治疗中的一种药物。白三烯受体拮抗剂可减少中-重度哮喘患者每天吸入激素的剂量,并可提高吸入激素的治疗的临床疗效[8]。
2.2 色甘酸纳类 此类药物可以稳定肥大细胞的细胞膜,抑制炎症细胞活化,降低气道高反应性。对儿童哮喘较成人效果好,可用于过敏性哮喘的预防性治疗。一般吸入气雾剂2mg或粉末剂20~40mg,每日3或4次,一个疗程约2个月。在哮喘病情缓解并吸入色甘酸纳>10天,可为逐步撤减平喘药物糖皮质激素创造条件。此类药物不良反应少,偶尔会有吸入药粉后发生咳嗽。
2.3 酮替芬 酮替芬有很强的H�1受体拮抗作用,也能抑制支气管黏膜下肥大细胞释放炎性递质,抑制细胞内钙离子释放。对儿童哮喘疗效较成人好,且儿童较成人不良反应少。可用于轻中度过敏性哮喘和合并鼻炎的过敏性哮喘患者的治疗。
3 支气管舒张剂
3.1 β2受体激动药 该类药可以特异地兴奋支气管平滑肌上的β2肾上腺素受体,可使细胞内的CAMP增加,然后使气道内平滑肌松驰。1999年,国外依据药物的起效快慢和作用时间的长短,将β2受体激动剂分成4类:①第1类:起效迅速(5min以内),作用持续时间长(12h以上),如吸入型福莫特罗;②第2类:起效缓慢(10~30min),作用持续时间长,如吸入型沙美特罗,口服型斑布特罗;③第3类:起效缓慢,作用持续时间短(4 h~6 h),如口服型特布他林、沙丁胺醇;④第4类:起效迅速,作用时间短,如吸入型特布他林、沙下胺醇[9]。吸入型β2受体激动药因作用于气道局部,引起全身不良反应较口服药少,故临床应用广泛。速效吸入型β2受体激动药,包括非诺特罗、吡布特罗、丙卡特罗、丁沙胺醇、特布他林等,可用于哮喘急性发作。对预防运动性哮喘有效。长效吸入型β2受体激动药(福莫特罗和沙美持罗)作用时间维持12h以上,长期使用也具有轻度的抗炎使用[10]。按需使用福莫特罗和沙美特罗更有利于哮喘症状的控制。大规模、多中心的国际性临床研究发现,吸入性糖皮质激素联合应用长效β2受体激动剂可减少轻度-中度、中度-重度持续哮喘患者的发作次数,提高控制率,显著改善肺功能,提高患者生活质量。目前推荐联合吸入皮质激素和长效β2受体激动剂,这是近年来哮喘治疗的主要进展,它作为长期预防治疗哮喘[11]。现已推出常用的β2受体激动剂与糖皮质激素的复方制剂有舒利迭(丙酸氟替卡松+沙美特罗)和信必可(布地奈德+福莫特罗)。在2002年全球哮喘防治创议(GINA)和中国哮喘防治指南》中,均建议吸入型糖皮质激素联用吸入型长期β2受体激动药作为中、重度持续性哮喘的首选治疗方案。
3.2 茶碱类 茶碱具有舒张支气管平滑肌作用,还有兴奋呼吸中枢和呼吸肌、促进支气管粘膜的纤毛活动,加速气管内分泌物排出[12]。由于其支气管舒张作用一般需在血浆浓度10mg/L以上较明显,而这浓度已接近中毒浓度,所以茶碱的治疗价值在西方特别是在欧洲一直有争议,但在我国应用较广,并取得较好疗效[13]。目前临床常用有茶碱、氨茶碱、茶喘平、多索茶碱等。今后发展方向主要是小剂量、长效控释剂的研究。有研究表明,茶碱与糖皮质激素、β2受体激动剂合用有协同作用。对于那些吸入低剂量激素不能得到控制而需加倍吸入激素治疗的患者,氨茶碱加低剂吸入激素的治疗是恰当的替换方法,即可增加抗炎作用,又可减少激素用量,从而减轻激素不良反应[11]。该类药物能降低哮喘的发作频率和缓解其严重程度,尤其适用于夜间发作的哮喘,长期应用可有效控制哮喘症状,改善生活质量[14]。由于茶碱的吸收和清除速度多变,因此该类药物治疗指数狭窄,对茶碱血药浓度的监测有助于决定最适用量。茶碱类药物血药浓度低于10ug/mL时几乎无不良反应发生,浓度高于20ug/mL时,恶心、焦虑、头痛和失眠都可能发生,高血药浓度还可引起呕吐、低血钾、高血糖、心动过速、心率不剂、震颤、肌肉抽搐等。同时其它药物可影响茶碱的血药浓度[15]。
3.3 抗胆碱药物 抗胆碱药能抑制平滑肌M受体,阻止胆碱能神经兴奋导致的气道平滑肌收缩,同时亦可抑制节后胆碱能神经兴奋引起的黏液过度分泌,其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。但它引起口干、痰液黏稠、中枢神经系统兴奋,在临床上应用有所限制,而将其与β2受体激动剂联合吸入有协同作用,使其支气管扩张的效果增强且持久。目前常用的药物有异丙溴胺(异丙托品、爱喘乐)、氧托品、贝罗都尔等。异丙托品是一种吸入性抗胆碱药,抗胆药作用较阿托品强,吸入小剂量即可产生显著的支气管扩张作用。
4 其他
包括非经典药物治疗、中医中药治疗及免疫治疗。
4.1 非经典药物治疗 近年来,在非经典药物用于治疗哮喘急性发作取得了满意的效果[16]。如利多卡因(常用雾化吸入)、利尿剂(常用雾化吸入)、钙离子拮抗剂、维生素类、果糖二磷酸钠、金纳多等。
4.2 中医中药 中医认为哮喘的发生是由于宿痰伏于肺,以至痰阻气道,肺失肃降,气道挛急,属本虚标实之症。运用中药对其进行分型、分期辨证论治,可有效控制哮喘症状。
4.3 免疫治疗 包括脱敏疗法、抗IgE治疗、注射卡介苗等。
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